Elucidation of mechanism of peripheral sensory neuropathy by analysis of adverse effect big data

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17KT0052
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)
• Project Period (FY): 2017-07-18 – 2020-03-31
• Keywords: 末梢性ニューロパチー / 有害事象 / 抗悪性腫瘍薬 / ボルテゾミブ / パクリタキセル

Outline of Annual Research Achievements

血液内科領域で用いられる抗悪性腫瘍薬であるボルテゾミブは末梢ニューロパチーを高頻度に起こすことが知られている。この末梢ニューロパチーの発生を軽減する併用薬として、①シロリムスおよび②低分子ヘパリンを有害事象データベースの統計学的解析から見出した。ボルテゾミブ投与による遅延性の痛覚過敏モデルを作成した上で、候補薬物の併用あるいは病態形成後の後投与の効果を検討したところ、①について全身投与ではいずれの投与タイミングでも軽減作用は確認されなかったが、脊髄くも膜下腔内投与によって部分的に改善作用が見られることを見出した。また、②については短時間作用ではあるが、有意な予防的および治療的効果を見出した。続いてin vitro初代培養細胞を用いて分子メカニズムの解析を行った。ボルテゾミブはnMオーダーの低濃度において後根神経節細胞の生存や突起伸長には影響を与えなかったが、様々な痛覚センサーの発現を低下させることが判明した。また、シュワン細胞の脱分化を促進しマクロファージあるいはミクログリアの活性化と炎症サイトカイン産生の増加を来すことを見出した。これらの事実から、ボルテゾミブによって起こる末梢性ニューロパチーには急性期の痛覚過敏に加えて、慢性期には感覚鈍磨が起こるという臨床知見を反映したモデルが出来上がったと考えられる。治療効果について、候補薬物①はこれら炎症性細胞の活性化を抑制することが明らかになった。候補薬物②はタキサン系抗がん剤パクリタキセルが引き起こす末梢ニューロパチーについても有意な予防および改善作用を表すことが明らかになった。現在さらに分子作用メカニズムを追究している。