Interactome analysis to understand the cause of variations in neurodegenerative diseases

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17KT0131
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 特設分野
• Research Field: Complex Systems Disease Theory
• Research Institution: Niigata University (2021); Doshisha University (2017-2020)
• Principal Investigator: Yamanaka Tomoyuki 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (00381575)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 下郡 智美 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (30391981)
• Project Period (FY): 2017-07-18 – 2022-03-31
• Keywords: プロテオミクス / 質量分析 / タンパク凝集体 / パーキンソン病 / ALS

Outline of Final Research Achievements

We performed several analyses focusing on structural property and interaction of protein aggregates known to be accumulated in neurodegenerative diseases. We first established a novel method for classification of alpha-synuclein (a-syn) aggregates, and clarified formation of structurally distinct aggregates by familial PD/DLB-associated mutations (BBA 2019, BBRC 2019, 2020). By proteomics of a-syn aggregates injected into mouse brain, their accumulation into synapse has be clarified (Neurosci Res. 2020). We further focused on another protein VAPB known to be mutated in familial ALS and be aggregated/accumulated in ER. By proteomics of the ER containing VAPB and its mutant, we revealed that VAPB aggregation induced alteration of ER properties and reduction of ER-organelle interactions (Sci Rep 2020).

Free Research Field

分子神経病態学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

神経変性疾患で未だ解決されていない問題の一つは、なぜ疾患ごとに異なる病態・神経症状を示すのかということである。本研究でのタンパク凝集体を標的とした一連の解析により、まず、凝集部位の特異性が異なる生理機能障害に関わることが示唆され、さらに、凝集体の構造の違いも病態特異性に関連していることが明らかとなった。これらの成果は、タンパク凝集体の特定部位への集積を防ぐこと、あるいはその構造を転換させることが、これらが疾患の予防・治療に対する新たなストラテジーとなることを強く期待させるものである。