Obesity-induced activation of cytokine-producing cells and eosinophils in adipose tissues.

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17KT0132
• Research Institution: National Center for Global Health and Medicine
• Principal Investigator: 高木 智 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 免疫制御研究部長 (10242116)
• Project Period (FY): 2017-07-18 – 2021-03-31
• Keywords: 脂肪組織 / 肥満 / サイトカイン / 好酸球

Outline of Annual Research Achievements

カロリーを過剰摂取した際には、脂肪細胞が肥大しNK細胞を含む1型自然リンパ球(ILC1)が活性化する。これらが産生するIFN-γは、炎症性M1マクロファージの誘導を増幅し脂肪炎症を起こす。さらに、IFN-γは2型自然リンパ球(ILC2)を抑制し、IL-5産生低下による好酸球減少及びIL-4供給低下に繋がり脂肪炎症が進行すると考えられる。NK細胞を含むILC1の活性化はNK活性化受容体であるNCR1(NKp46)依存性であると報告されているが、脂肪細胞上に発現するNCR1リガンドの本態は依然不明である。不飽和脂肪酸を主体とする餌を摂取したマウスでは、飽和脂肪酸食摂取群よりも内蔵脂肪内のNK細胞群が増加し、活性化マーカー発現細胞及びIFNγ産生細胞の割合が増加することを見出した。IFNγ遺伝子座にGFPを導入したレポーターマウスを用い検討した結果、脂肪組織におけるIFNγ産生細胞の増加は脂肪肥大が明らかではない早期の脂肪負荷後１週間から生じることがわかった。一方、不飽和脂肪酸食摂取より数日で不飽和脂肪酸の代謝過程で生成される4-hyroxynonenal（4-HNE）が脂肪組織で著しく増加することが確認された。そこで、内臓脂肪を細片化し4-HNE存在下に組織培養を行い、NK細胞活性化能を比較検討した。培養脂肪組織から細胞膜分画を分離してプレート上にコーティングし、その上でIFNγレポーターマウスより調製した脾臓NK細胞を培養し、18時間後のIFNγ産生をフローサイトメトリーにより検討した。4-HNE存在下に培養した脂肪組織の膜分画では、対象脂肪組織膜分画に比しIFNγ陽性細胞の誘導が増強した。不飽和脂肪酸代謝物により脂肪組織にてNCR1リガンドが発現誘導または修飾される可能性が示唆される。