2006 Fiscal Year Annual Research Report
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18012020
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
山田 泰広 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 講師 (70313872)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 秀樹 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70021433)
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| Keywords | Apc遺伝子 / 大腸発がん / beta-catenin / Minマウス / DNA hypomethylation |
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| Research Abstract |
申請者らは家族性大腸腺腫症のモデルマウスである、Minマウスを用いて、その発癌メカニズムを検索してきた。その中で、Minマウス大腸発がんには少なくとも二段階の発がん過程が存在することを報告した(Cancer Res 2002, Cancer Sci 2007)。Apc遺伝子のLOHはmicroadenoma形成に関与し、発がん初期に重要な役割を果たすことが示唆されたが、一方でmicroadenomaからmacroscopic tumorへの進展メカニズムは未だ不明である。Minマウス大腸腫瘍での遺伝子異常を検索すると、ヒト大腸癌に頻繁に認められる、K-RAS,P53,B-RAF遺伝子などの変異は確認されず、genetic alterationの関与は確認されなかった。一方で、DNA methyltransferaseのhypomorphic allele (Dnmt1 chip/cマウス)による低メチル化状態ではmicroadenoma形成は認められるものの、肉眼的腫瘍形成は完全に抑制され、epigenetic異常の関与が示唆された(PNAS 2005)。さらにde novo DNA methyltransferaseであるDnmt3bのコンディショナルノックアウトマウスでもmicroadenomaからmacroscopic tumorへの進展が抑制され、site-specificなDNAメチル化が関与していることが予想された(MCB 2006)。現在、このepigenetic異常が何であるのかを、特にWnt pathway, beta-catenin/tcf transcriptional activityに着目して研究を行っている。
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