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2007 Fiscal Year Annual Research Report

プリンヌクレオチドの脱アミノ化に起因する突然変異と発がん

Research Project

Project/Area Number 18012035
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

作見 邦彦  Kyushu University, 生体防御医学研究所, 准教授 (50211933)

KeywordsITPase / イノシン / 突然変異 / ヌクレオチド / ATP / ヌクレオチドプール / 化学修飾 / 発がん
Research Abstract

酸化と脱アミノ化は核酸,特にプリンヌクレオチドの生体内における化学修飾の代表的なものである。dATPとdGTPはそれぞれ,酸化されると2-OH-dATPと8-oxo-dGTPが生じ,また脱アミノ化されるとdlTPとdXTPになる。これらの修飾ヌクレオチドは元のヌクレオチドとは異なる塩基と対合する性質を有しており,突然変異ひいては発がんの原因となると考えられる。我々は,脱アミノ化プリンヌクレオチドが生体に及ぼす影響を解析するために脱アミノ化プリンヌクレオシド3リン酸を分解する酵素,ITPaseをコードする遺伝子のノックアウトマウス(Itpa遣伝子欠損マウス)を作製,解析を行った。Itpa遺伝子ホモ欠損マウスは成長遅延を呈し,生後14日前後で死亡した。生化学的解析より赤血球にITPの蓄積が,また複数臓器のRNAにイノシンヌクレオチドの蓄積が確認された。このことは,脱アミノ化プリンヌクレオチドが細胞内で確かに産生していること,ITPaseはこれらの修飾ヌクレオチドを分解する役割を担っていることを示している。また,ここで観察されたItpa遺伝子欠損マウスの表現型を説明するためには,その原因となっているITPaseの主な基質はdITPであると考えるよりrITPであると考えた方が適当であると考えられる。
C57BL/6Jにバッククロスを行ったところ,Itpa遺伝子ホモ欠損マウスは6世代目を越えた頃から隼まれなくなった。
現在ヘテロで10世代を越えたところである。Itpa遺伝子欠損MEF細胞,マウスではヘテロでも染色体異常が観察されている。未だ未解明の部分が多いItpa遺伝子欠損マウスであるが,デオキシヌクレオチドプール中のdITPの除去を行うことで発がん抑制に寄与している可能性を含め,ITPaseの生体における機能を明らかにしていきたいと考えている。

  • Research Products

    (19 results)

All 2008 2007

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (12 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Oxidation of mitochondrial deoxynucleotide pools by exposure to sodium nitroprusside induces cell death.2008

    • Author(s)
      Ichikawa, J, et. al.
    • Journal Title

      DNA Repair 7

      Pages: 418-430

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Two distinct pathways of cell death triggered by oxdative damage to nuclear and mitochondrial DNAs.2008

    • Author(s)
      Oka, S, et. al.
    • Journal Title

      EMBO J. 27

      Pages: 421-432

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Narrow-band UVB induces more carcinogenic skin tumors than broad-band UVB through the formation of cyclobutane pyrimidine dimer.2007

    • Author(s)
      Kunisada, M, et. al.
    • Journal Title

      J Invest Dermatol. 127

      Pages: 2865-2871

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] MUTYH-null mice are susceptible to spontaneous and oxidative stree induced intstinal tumorigensis.2007

    • Author(s)
      Sakamoto, K., et. al.
    • Journal Title

      Cancer Res. 67

      Pages: 6599-6604

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oxidative damage in nucleic acids and Pakinson's disease.2007

    • Author(s)
      Nakabeppu, Y, et. al.
    • Journal Title

      J Neurosci Res. 85

      Pages: 919-934

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Induction of apoptosis and cellular senescence in mice lacking transcription elongation factor, Elongin A.2007

    • Author(s)
      Miyata, K., et. al.
    • Journal Title

      Cell Death Differ. 14

      Pages: 716-726

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ITPA- deficient mouse embryonic fibroblasts exhibit chromosomal a berrations.2007

    • Author(s)
      Abolhassani, N., et. al.
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20071211-15
  • [Presentation] ゲノムに蓄積した8-オキソグアンンは染色体組換えを誘発する.2007

    • Author(s)
      大野みずき, et. al.
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20071211-15
  • [Presentation] ITP結合タンパク質ITPBPIの生化学的特性の解析.2007

    • Author(s)
      野中麻里, et. al.
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20071211-15
  • [Presentation] 哺乳動物細胞における2-OH-ATPの生物学的影響.2007

    • Author(s)
      太田詠子, et. al.
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20071211-15
  • [Presentation] 核とミトコンドリアゲノムに蓄積した8-オキソグアニンは異なる2つの経路により細胞死を誘導する.2007

    • Author(s)
      岡素雅子, et. al.
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20071211-15
  • [Presentation] Nitric oxide induces cell death through oxidation of mitochondrial deoxynucleotide pools.2007

    • Author(s)
      Ichikawa, J., et. al.
    • Organizer
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20071211-15
  • [Presentation] Two distince pathways of cell death triggered by oxidative damage to nuclear and mitochondrial DNAs2007

    • Author(s)
      Oka, S, et. al.
    • Organizer
      Nordic Region Workshop on Mitochondria(Scandomit 07)
    • Place of Presentation
      Murikka, Finland.
    • Year and Date
      20071023-25
  • [Presentation] Oxudatuve stress-induced tumorigenesis in the small intestine of various DNA repair-deficient mice.2007

    • Author(s)
      Piao, J., et. al.
    • Organizer
      第66回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20071003-05
  • [Presentation] 酸化塩基,8-オキソグアニンのゲノム蓄積は染色体組換えを促進する2007

    • Author(s)
      大野みずき, et. al.
    • Organizer
      第79回日本遺伝学会大会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      20070919-21
  • [Presentation] Analyses of ITPA-deficient mouse and embryonic fibroblasts.2007

    • Author(s)
      Abolhassani, N., et. al.
    • Organizer
      The 19th annual meeting on Mouse Molecular Genetics
    • Place of Presentation
      Cambridge, UK.
    • Year and Date
      20070905-09
  • [Presentation] 8-オキソグアニンのゲノム蓄積は相同染色体組換えを促進し遺伝的多様性を生み出す原動力となる2007

    • Author(s)
      大野みずき, et. al.
    • Organizer
      第9回日本進化単会大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20070831-0902
  • [Presentation] ITPA knockout mice.2007

    • Author(s)
      Sakumi, K
    • Organizer
      3rd Japan-US DNA Repair Meeting
    • Place of Presentation
      Sendai
    • Year and Date
      20070507-11
  • [Book] Oxidative Damage to Nucleic Acids(Evans, M.D. and Coode, M.S. eds.)2007

    • Author(s)
      Nakabeppu, Y., et. al.
    • Total Pages
      40-53
    • Publisher
      Landes Biosceence / Springer, Austin, TX/New York, NY, U.S.A, USA

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Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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