2006 Fiscal Year Annual Research Report
発がんに関与する活性酸素生成型NADPHオキシダーゼ活性化の分子機構
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18012037
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
住本 英樹 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30179303)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武谷 立 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (50335981)
鎌倉 幸子 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (80398081)
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| Keywords | 癌 / 酵素 / シグナル伝達 / 脂質 / 蛋白質 |
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| Research Abstract |
活性酸素は、DNA損傷を引き起こすこと等で発がんに関与すると考えられる。活性酸素のソースの1つであるNADPHオキシダーゼ(Nox:ヒトではNox1〜Nox5の5種が知られるがマウス等はNox5を欠く)は、p47^<phox>, p67^<phox>, Noxo1(p47^<phox>のホモログ),Noxa1(p67^<phox>のホモログ),p40^<phox>などのSH3ドメインをもつNox制御蛋白質や低分子量G蛋白質Racにより活性化を制御されている。私達はオキシダーゼの活性化機構を研究し、平成18年度は以下のような成果を得た。
(1)Nox1活靴を低分子量G蛋白質Racが正に制御すること、RacはNoxa1と結合することにより作用すること、またこの結合によりNoxa1の膜移行とコンフォメーション変化の両者を誘導されることが重要であること、等を明らかにした。更に、Noxo1自体が分子内結合により負に調節されていること、及びNoxo1の活性化に翻訳後修飾が関与することを示した。
(2)Nox2の活性化に関与するp40^<phox>は、N末から「PX-SH3-PB1」というドメイン構造をしている。「p40^<phox>-PXによるPI3P結合」が、PB1ドメインがPXドメインと分子内結合することによって負に調節されていること、その結果、「p40^<phox>のファゴゾーム膜への移行」も抑制されることを明らかにした。
(3)Nox3の活性化にもRacが関与することを明らかにし、特に、p67^<phox>存在下でのNox3活性化にRacが重要な役割を果たすことを示した。
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[Journal Article] Transient receptor potential (TRP) protein 7 acts as a G protein-activated Ca^<2+> channel mediating angiotensin II-induced myocardial apoptosis.2007
Author(s)
Satoh, S., Tanaka, H., Ueda, Y., Oyama, J.I., Sugano, M., Sumimoto, H., Mori, Y., Makino, N.
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Journal Title
Mol. Cell. Biochem. 294
Pages: 205-215
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[Journal Article] A regulated adaptor function of p40^<phox> : distinct p67^<phox> membrane targeting by p40^<phox> and by p47^<phox>.2007
Author(s)
Ueyama, T., Tatsuno, T., Kawasaki, T., Tsujibe, S., Shirai, Y., Sumimoto, H., Leto, T.L., Saito.N.
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Journal Title
Mol. Biol. Cell 18
Pages: 441-454
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[Journal Article] Full-length p40^<phox> structure suggests a basis for regulation mechanism of its membrane binding.2007
Author(s)
Honbou, K., Minakami, R., Yuzawa, S., Takeya, R., Suzuki, N.N., Kamakura, S., Sumimoto, H., Inagaki, F.
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Journal Title
EMBO J. 26
Pages: 1176-1186
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[Journal Article] Nox1 redox-signaling mediates oncogenic Ras-induced disruption of stress fibers and focal adhesions by down-regulating Rho.2007
Author(s)
Shinohara, M., Shang, W.H., Kubodera, M., Harada, S., Mitsushita, J., Kato, M., Miyazaki, H., Sumimoto, H., Kamata, T
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Journal Title
J. Biol. Chem. 282(in press)
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[Journal Article] Activation of the superoxide-producing phagocyte NADPH oxidase requires co-operation between the tandem SH3 domains of p47^<phox> in recognition of a polyproline type II helix and an adjacent α-helix of p22^<phox>.2006
Author(s)
Nobuhisa, I., Takeya R., Ogura, K., Ueno, N., Kohda, D., Inagaki, F., Sumimoto, H.
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Journal Title
Biochem. J. 396
Pages: 183-192
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[Journal Article] NMR solution structure of the tandem SH3 domains of p47^<phox> complexed with a p22^<phox>-derived proline-rich peptide.2006
Author(s)
Ogura, K., Nobuhisa, I., Yuzawa, S., Takeya, R., Torikai, S., Saikawa, K., Sumimoto, H., Inagaki, F.
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Journal Title
J. Biol. Chem. 281
Pages: 3660-3668
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[Journal Article] Expression of isoforms of NADPH oxidase components in rat pancreatic islets.2006
Author(s)
Uchizono, U., Takeya, R., Iwase, M., Sasaki, N., Oku, M., Imoto, H., Iida, M., Sumimoto, H.
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Journal Title
Life Sci. 80
Pages: 133-139
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[Journal Article] TRPC3 and TRPC6 are essential for angiotensin II-induced cardiac hypertrophy.2006
Author(s)
Onohara, N., Nishida, M., Inoue, R., Kobayashi, H., Sumimoto, H., Sato, Y., Mori, Y., Nagao, T., Kurose, H.
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Journal Title
EMBO J. 25
Pages: 5305-5316
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[Journal Article] Increased expression of gp91^<phox> homologues of NAD(P)H oxidase in the aortic media during chronic hypertension; involvement of the rennin-angiotensin system.2006
Author(s)
Akasaki, T., Ohya Y., Kuroda, J., Eto, K., Abe, I., Sumimoto, H., Iida, M.
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Journal Title
Hypertens. Res. 29
Pages: 813-820
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