発がん時におけるミトコンドリア遺伝子体細胞変異の蓄積によるがん増殖促進機構

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18012045
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 太田 成男 日本医科大学, 大学院医学研究科, 教授 (00125832)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大澤 郁朗 日本医科大学, 老人病研究所, 講師 (30343586) ; 上村 尚美 日本医科大学, 老人病研究所, 助手 (60283800)
• Keywords: アポトーシス / ミトコンドリア / 体細胞変異 / 抗癌剤 / 細胞融合

Research Abstract

私たちは、mtDNA変異がアポトーシスを抑制し、結果的にがん増殖を促進することを示した(Cancer Res 2005 65;1655,Oncogene 2006:25;4768)。
(1)前がん段階におけるmtDNAの変異
前がん段階においてmtDNA変異が重要な役割をはたすことを予測して、79人の白板症(Oral leukoplakia)患者の組織のmtDNAの全塩基配列を決定した。同時にアポトーシスの頻度をTUNEL染色によって判定した。(a)no mutation、(b)non-sense mutation、(c)異種生物間で相同性が保たれていない部位の変異、(d)異種生物問で相同性が保たれている部位の変異の4つに分類した。(a)+(b)+(c)と(d)のアポトーシス頻度を比較すると(d)では有意にアポトーシス頻度が低下していた(p<0.0001)。(d)の変異はミトコンドリア機能を変化させると判断できるので、ミトコンドリア機能の変化によってアポトーシスが抑制されることが強く示唆された。
(2)mtDNA変異による培養細胞のシスプラチン耐性獲得
培養細胞においてmtDNA変異によってアポトーシス耐性機構を獲得できるかどうかを調べた。シスプラチン処理してシスプラチン耐性の細胞を分離し、ミトコンドリア活性が低下している20クローンのmtDNAの全塩基配列を決定した。100クローンの内、70クローンには同じD-ループの一塩基挿入が認められた。このmtDNAに変異をもつ細胞において、シスプラチン耐性を獲得したのは、mtDNA変異によるものか、核遺伝子の変異によるものか確認するために、再度シスプラチン処理以前の核と交換した。核を交換した細胞でも、再びシスプラチン耐性(アポトーシス耐性)であったので、mtDNAのD-ループの一塩基挿入によって、アポトーシス耐性を獲得したと結論した。

Research Products

• [Journal Article] Transduction of the anti-apoptotic PTD-FNK protein improves the efficiency of transplantation of bone marrow mononuclear cells. (2007)
  • Author(s): Tara, S., Miyamoto, M., Asoh, S., Ishii, N., Yasutake, M., Takagi, G., Takano, T., Ohta,S.
  • Journal Title: J. Mol. Cell Cardiol. 42・3 Pages: 489-497
• [Journal Article] Protection of hepatic cells from apoptosis induced by ischemia/reperfusion injury by protein therapeutics. (2007)
  • Author(s): Nagai, S., Asoh, S., Kobayashi, Y., Shidara, Y., Mori, T., Suzuki, M., Moriyama, Y., Ohta,S.
  • Journal Title: Hepatol. Res. 37・2 Pages: 133-142
• [Journal Article] Contribution of somatic mutations in the mitochondrial genome to the development of cancer and tolerance against anticancer drugs. (2006)
  • Author(s): Ohta, S.
  • Journal Title: Oncogene 25・34 Pages: 4768-4776
• [Journal Article] Dysfunction of mitochondria and oxidative stress in pathogenesis of Alzheimer's disease : On defects in the cytochrome c oxidase complex and aldehyde detoxification. (2006)
  • Author(s): Ohta, S., Ohsawa, I.
  • Journal Title: J. Alzheimer's Disease 9・2 Pages: 155-166
• [Journal Article] Association of alcohol dehydrogenase 2^*1 allele with liver damage and insulin concentration in the Japanese. (2006)
  • Author(s): Suzuki, Y., Ando, F., Ohsawa, I., Shimokata, H., Ohta, S.
  • Journal Title: J. Hum. Genet. 51・1 Pages: 31-37
• [Journal Article] Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by the selective reduction of cytotoxic oxygen radicals.
  • Author(s): Ohsawa, I., Ishikawa, M., Takahashi, K., Watanabe, M., Nishimaki, K., Yamagata, K., Katsura, K.-I., Katayama, Y., Asoh, S., Ohta,S.
  • Journal Title: Nat. Med. (in press)
• [Journal Article] Transduction of anti-cell death protein FNK protects isolated rat hearts from myocardial infarction induced by ischemia/reperfusion.
  • Author(s): Arakawa, M., Yasutake, M., Asoh, S., Miyamoto, M., Takano, T., Ohta,S.
  • Journal Title: Life Sci. (in press)
• [Journal Article] A Protein Derived From the Fusion of TAT Peptide and FNK, a Bcl-X_L Derivative, prevents Cochlear Hair Cell Death From Aminoglycoside Ototoxicity In Vivo.
  • Author(s): Kashio, A., Sakamoto, T., Suzukawa, K., Asoh, S., Ohta, S., Yamasoba,T.
  • Journal Title: J. Neurosci. Res. (in press)