ヒト癌浸潤におけるアダプター分子クラックの解析

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18013003
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 田中 伸哉 Hokkaido University, 大学院・医学研究科, 准教授 (70261287)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西原 広史 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (50322805)
• Keywords: crk / シグナル伝達 / アダプター / 構造解析 / NMR

Research Abstract

本研究ではアダプター分子Crkの癌化における役割を解析し、癌腫、肉腫、脳腫瘍など様々なヒト癌細胞株を用いてsiRNA法にてCrk knockdown細胞株を樹立した。何れの種類のCrk knockdown細胞においても、接着能、浸潤能、足場非依存性増殖能、in vivo造腫瘍能など、癌細胞の悪性化を示す指標に、著明な減少がみられ、Crkはヒト卵巣癌、軟部肉腫、脳腫瘍において、悪性化に必須の分子であることが明かとなった(Oncogene,25, 2006:M01. Cancer Res.,7, 2006)。また、Crkの癌化におけるシグナル伝達メカニズムを詳細に解析するために、NMRを用いた構造解析を行ったところ、Crk-Iはflexibleな分子で恒常的にシグナル標的分子と結合しているが、Crk-IIは、Grb2などのアダプタ一分子とは異なり、3つのSH領域がコンパクトな構造をとっており、この構造が2つのSH3領域の間にある15アミノ酸によって制御されることが判明し、この領域をISC (inter SH3 core)と命名した。ISCの変異体は、標的分子への親和性が回復し、また、細胞増殖能もCrk-Iと同様のレベルまで増加した。したがって、Crk-IIのcompactなstructureがシグナルの制御に関与することが判明した(Nature Struct. Mol. Biol.,2007, (In press)。今後は本研究で明らかにされた構造に基づきCrkのシグナル伝達を抑制する薬剤開発を目指す。

Research Products

• [Journal Article] Structural basis for the transforming activity of human cancer-related signaling adaptor protein CRK. (2007)
  • Author(s): Kobashigawa, Y., Sakai, M., Naito, M., Yokochi, M., Kumeta, H., Makino, Y., Ogura, K., *Tanaka, S., *Inagaki, F.(*co-corresponding author)
  • Journal Title: Nature Strct&Mol.Biol. 6 Pages: 503-510
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] O^6-methylguanine-DNA methyltransferase is downregulated in transformed astrocyte cells:implications for anti-glioma therapies. (2007)
  • Author(s): Sasai, K., Akagi, T., Aoyanagi, E., Tabu, K., Kaneko, S., Tanaka, S.
  • Journal Title: Mol.Cancer 6 Pages: 36
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of OLIG2 suppresses the motility of human glial tumor cell line via RhoA activation (2007)
  • Author(s): Tabu, K., Ohba, Y., Suzuki, T., Makino, Y., Ohnishi, A., Sakai, M., Watanabe, T., Kimura, T., Tanaka, S., Sawa, H.
  • Journal Title: Mol.Cancer Res (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enteritis necroticans'pigbel'in a Japanese diabetic adult (2007)
  • Author(s): Matsuda, T., Okada, Y., Inagi, E., Tanabe, Y., Shimizu, Y., Nagashima, K., Sakurai, J., Nagahama, M., Tanaka, S.
  • Journal Title: Pathol.Inter 57 Pages: 622-626
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Primary Gastric Hodgkin's Lymphoma Expressing a B-Cell Profile Including Oct-2 and Bob-1 Proteins. (2007)
  • Author(s): Saito, M., Tanaka, S., Mori, A., Toyoshima, N., Irie, T., Morioka, M.
  • Journal Title: Int J Hematol 85 Pages: 421-425
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Type I interferon prolongs cell cycle progression via p21 WAF1/CIP1 induction in human colon cancer cells. (2007)
  • Author(s): Katayama, T., Nakanishi, K., Nishihara, H., Kamiyama, N., Nakagawa, T., Kamiyama, T., Iseki, K., Tanaka, S., Todo, S.
  • Journal Title: International Journal of oncology 31 Pages: 613-620
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signaling adaptor protein Crk is indispensable for malignant feature of gliblastoma cell line KMG4. (2007)
  • Author(s): Wang, L., Tabu, K., Kimura, T., Tsuda, M., Linghu, H., Tanino, M., Kaneko, S., Nishihara, H., Tanaka, S.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 362 Pages: 976-981
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical and gene rearrangement studies of central nervous system lymphomatoid granulomatosis. (2007)
  • Author(s): Nishihara, H., Tateishi, U., Itoh, T., Nagashima, K., Tanaka, S.
  • Journal Title: Neuropathology 27 Pages: 413-418
  • Peer Reviewed