2007 Fiscal Year Annual Research Report
がん-間質相互作用のメディエーターとしてのHGF-Met糸の意義とその制御
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18013031
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中村 敏一 Osaka University, 医学糸研究科, 教授 (00049397)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水野 信哉 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10219644)
町出 充 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90346198)
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| Keywords | HGF / c-Met / 浸潤・転移 / 分子機構 / NK4 / がん間質 / チロシンキナーゼ / 制がん治療 |
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| Research Abstract |
平成19年度において以下の成果を得た。
1.Jxt領域を欠失したmet(Δjxt-Met)ノックインマウスの解析
c-Metにはfull formとJxt領域を含まないisoform(Δjxt-Met)が存在する。Δjxt-Metだけを発現するノックインマウスを作製し表現型の解析を行った。ホモマウスは生まれてきたが、生後数時間以内に死亡した。組織学的解析より肝臓、筋肉系の発育不全が認められた。この事から、肝臓、筋肉系の形成にはΔjxt-Metからのシグナルだけでは十分ではなく、Met full formからのシグナルが必要である事が示唆された。
2.Met活性化制御を介したcontact inhibitionの分子機構の解析
私達は、細胞膜貫通型チロシンポスファターゼであるLARが、細胞密度に依存してMetの活性化を制御している事を示して来た。初代培養肝細胞を用いてLARの活性化機構を調べた結果、細胞密度依存的に前駆体LARの発現が高まり、HGF刺激によって成熟型LARにプロセシングされる事によってMetとの結合能を獲得する事が明らかとなった。
3.NK4による血管新生阻害の分子機構の解析
HGFの分子内断片であるNK4はHGFアンタゴニスト活性に加え、血管新生阻害作用を有する2機能性分子である。NK4は血管内皮細胞の接着斑形成を阻害する事、細胞表面でのフィブロネクチンの構築を阻害する事により、内皮細胞の増殖・生存に必要なシグナルを阻害する事を明らかにした。
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