2006 Fiscal Year Annual Research Report
がん幹細胞の活性制御におけるDNA複製ライセンス化の役割
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18013036
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
瀧原 義宏 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60226967)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大坪 素秋 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助手 (10211799)
安永 晋一郎 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助手 (50336111)
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| Keywords | ポリコーム遺伝子群 / 白血病幹細胞 / DNA複製ライセンス化 / Geminin / Cdt1 / 慢性骨髄性白血病 |
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| Research Abstract |
ポリコーム遺伝子群(PcG)が幹細胞の活性を維持するために必須な役割を果たしていることを世界に先駆けて明らかにした。その後、ES細胞から造血幹細胞を含めた各種成体幹細胞の全般に渡ってPcGの働きが及んでいることがわかってきた。さらに、正常幹細胞だけでなく白血病幹細胞の活性に関わっていることが示された。PcGは細胞老化を制御しているINK4a遺伝子座の転写を直接抑制することによって幹細胞の活性を維持していると現在のところ考えられているが、その分子基盤については充分には明らかにされていない。本研究ではPcGがどのような分子基盤で幹細胞機能を維持しているかについて細胞生物学的解析だけでなく、生化学的にも解析を進めた。PcG複合体1が構成因子の一つであるScmh1を介してDNA複製ライセンス化因子Cdt1の阻害因子Gemininと結合し、Gemininをユビキチン化するためのE3ユビキチンリガーゼを構成していることを複合体を再構成して証明し、Geminin-Cdt1システムとその制御機構が幹細胞活性を支持するために重要な分子基盤を構成していることが明らかした。そこで、Bcr-Ablを導入することによってヒト慢性骨髄性白血病のモデルマウスを構築し、PcGの有無が白血病幹細胞の活性にどのような影響を与えるか、さらにGeminin-Cdt1システムがどのように関わっているかについて解析を進めている。今後がん幹細胞の研究やがんに対する新たな治療戦略の開発のために重要な情報を提供することが期待される。
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