2006 Fiscal Year Annual Research Report
PI3キナーゼを分子標的とした新たな治療戦略の開発
| Project/Area Number |
18015049
|
|---|
| Research Institution | Japanese Foundation For Cancer Research |
|---|
Principal Investigator |
矢守 隆夫 (財)癌研究会, 癌化学療法センター・分子薬理部, 部長 (60200854)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
旦 慎吾 癌化学療法センター 分子薬理部, 研究員 (70332202)
|
|---|
| Keywords | Cancer Cell Informatics / 分子標的予測 / がん / がん細胞パネル / PI3K / 薬剤感受性 / 抗がん剤探索 / データベース |
|---|
| Research Abstract |
1.ZSTK474の分子機序の解析とその効果増強法の開発
【発現解析】ZSTK474によるがん細胞のG1期停止の分子機構解析のため、前立腺がんPC-3細胞についてZSTK474暴露前後の遺伝子発現変動をGeneChipを用いて解析した。その結果、顕著に発現誘導・発現抑制される細胞周期関連遺伝子をそれぞれ1つ同定した。また、これらの発現変動の分子機構を解析するとともに、G1期停止における当該遺伝子の機能的関与を検討した。【プロテオーム解析】39種のがん細胞株(JFCR39)の蛋白質発現をSELDI-TOF MSで網羅的に調べ、PI3K阻害剤感受性と相関を示す蛋白質を探索、 LY294002と高い負の相関を示す11.6kDa蛋白質を見出し、リボソームP2蛋白質(RP2)と同定した。面白いことにRP2のリン酸化体は、PI3K阻害剤感受性と逆に正の相関をした。PI3K阻害剤感受性予測のバイオマーカー候補と考えられる。【shRNAライブラリーによる解析】GFP発現レンチウイルスベクターを用い、感染効率の高いがん細胞株を探索し、各々感染効率を最適化した。【効果増強】ヌードマウス移植がんを用いZSTK474と併用効果の高い抗がん剤を2剤見出した。
2.PI3K触媒サブユニットサブタイプの機能解析と特異的阻害剤の探索
PI3K触媒サブユニットα・β・γ・δ の組換え蛋白質を用い、 HTRFアッセイ法によるPI3K阻害活性測定系を構築し、ZSTK474のPI3K阻害様式を検討した。サブタイプ特異的阻害剤の探索を開始した。各サブタイプのmRNAの絶対定量法を構築し、JFCR39における発現コピー数を定量した。また、JFCR39におけるPI3Kαサブタイプ(PIK3CA)の遺伝子変異も解析し、既報のホットスポット変異とあらたな変異を認めた。
|
-
[Journal Article] Glaziovianin A, a new isoflavone, from the leaves of Ateleia glazioviana and its cytotoxic activity against human cancer cells.2007
Author(s)
Yokosuka, A., Haraguchi, M., Usui, T., Kazami, S., Osada, H., Yamori, T., Mimaki, Y.
-
Journal Title
Bioorg. Med. Chem. Lett. (in press)
-
-
[Journal Article] Comparative profiling of the gene expression for estrogen responsiveness in cultured human cell lines.2007
Author(s)
Inoue, A., Seino, Y., Terasaka, S., Hayashi, SI., Yamori, T., Tanji, M., Kiyama, R.
-
Journal Title
Toxicol. In Vitro. 21・4
Pages: 741-752
-
-
[Journal Article] Modification of pyrimidine derivatives from antiviral agents to antitumor agents.2006
Author(s)
Kimura, H., Katoh, T., Kajimoto, T., Node, M., Hisaki, M., Sugimoto, Y., Majima, T., Uehara, Y., Yamori, T.
-
Journal Title
Anticancer Res. 26
Pages: 91-97
-
[Journal Article] Antitumor Activity of ZSTK474, a Novel Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor.2006
Author(s)
Yaguchi, S., Fukui, Y., Koshimizu, I., Yoshimi, H., Matsuno, T., Gouda, H., Hirono, S., Yamazaki, K., Yamori, T.
-
Journal Title
J. Natl. Cancer Inst. 98・8
Pages: 545-556
-
[Journal Article] Autotaxin is overexpressed in glioblastoma multiforme and contributes to cell motility of glioblastoma by converting lysophosphatidylcholine to lysophosphatidic acid.2006
Author(s)
Kishi, Y., Okudaira, S., Tanaka, M., Hama, K., Shida, D., Kitayama, J., Yamori, T., Aoki, J., Fujimaki, T., Arai, H.
-
Journal Title
J. Biol. Chem. 281・25
Pages: 17492-17500
-
[Journal Article] Synthesis and biological evaluation of boronic acid containing cis-stilbenes as apoptotic tubulin polymerization inhibitors.2006
Author(s)
Nakamura, H., Kuroda, H., Saito, H., Suzuki, R., Yamori, T., Maruyama, K., Haga, T.
-
Journal Title
Chem. Med. Chem. 1・7
Pages: 729-740
-
[Journal Article] Potent antitumor activity of 3,4-seco-8betaH-Ferna-4(23),9(11)-dien-3-oic acid (EC-2) and 3,4-seco-Oleana-4(23),18-dien-3-oic acid (EC-4), evaluated by an in vitro human cancer cell line panel.2006
Author(s)
Tanaka, R., Wada, S., Yamada, T., Yamori, T.
-
Journal Title
Planta Med. 72・14
Pages: 1347-1349
-
-
-
-
-
-
