2007 Fiscal Year Annual Research Report
異常蛋白質蓄積によるASK1シグナルを介した神経変性細胞死の分子病態の解明
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18023013
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
西頭 英起 Tokyo Medical and Dental University, 大学院・医歯学総合研究科, COE拠点形成特任准教授 (00332627)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
名黒 功 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (80401222)
野口 拓也 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (20431893)
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 小胞体ストレス / ASEl / Derlin-l / 神経細胞死 |
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| Research Abstract |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子メカニズムを明らかにするため、家族性ALSの原因の一つである変異型SOD1タンパク質を用いてユビキチンプロテアソームと小胞体ストレスに対する影響を検討し、さらに変異型SOD1結合タンパク質のスクリーニングにより、その分子標的・メカニズムを解明した。変異型SOD1を運動神経細胞に発現させることにより、小胞体ストレスが惹起されることを明らかにした。この変異型SOD1誘導性の小胞体ストレスは、小胞体から異常タンパク質が細胞質側へと排出される機構、すなわち小胞体関連分解(ER associated degradation:ERAD)の抑制が原因であった。そこで、変異型SOD1がERADを抑制する際の標的分子をスクリーニングするため、ERAD関連タンパク質との結合を検討したところ、小胞体膜タンパク質でERADに必須の分子と変異型SOD1が特異的に結合し、その機能を阻害していることが示された。さらに、変異型SOD1とこのERAD構成分子の結合を阻害するペプチドを見いだし、そのペプチド発現により変異型SOD1誘導性の小胞体ストレス誘導、ASK1(小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必要な分子)経路の活性化、神経細胞死が抑制されることも明らかとなった。また個体レベルの結果として、ASK1ノックアウトマウスではALSの病態進行が有意に遅延されたことから、変異型SOD1によるERAD構成分子機能阻害がALSの病態進行に大きく関与していることが示された。
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[Journal Article] Thioredoxin and TRAF family proteins regulate ROS-dependent activation of ASK1 through reciprocal modulation of the N-terminal homophilic interaction of ASK1.2007
Author(s)
Fujino, G., Noguchi, T., Matsuzawa, A., Yamauchi, S., Saitoh, M., Takeda, K., Ichijo, H.
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Journal Title
Mol. Cell. Biol. 27
Pages: 8152-8163
Peer Reviewed
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[Journal Article] ASK1-dependent recruitment and activation of macrophages induce hair growth in skin wounds.2007
Author(s)
Osaka, N., Takahashi, T., Murakami, S., Matsuzawa, A, Noguchi, T., Fujiwara, T., Aburatani, H., Moriyama, K., Takeda, K., Ichijo, H.
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Journal Title
J. Cell Biol. 176
Pages: 903-909
Peer Reviewed
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[Journal Article] Apoptosis signal-regulating kinase2(ASK2)functions as a MAP3K in a heteromeric complex with ASK1.2007
Author(s)
Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M., Matsuzawa, A., Ichijo, H.
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Journal Title
J. Biol. Chem. 282
Pages: 7522-7531
Peer Reviewed
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[Journal Article] Requirement of reactive oxygen species-dependent activation of ASK1-p38 MAP kinase pathway for extracelluler ATP-induced apoptosis in macrophage
Author(s)
Noguchi, T., Ishii, K., Fukutomi, H., Naguro, I., Matsuzawa, A., Takeda, K., Ichijo, H.
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Journal Title
J. Biol. Chem. (in press)
Peer Reviewed
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[Presentation] ALS-linked mutant SODl induces ER stress-dependent motor neuron death by targeting Derlin-1.2007
Author(s)
Nishitoh, H., Kadowaki, H., Nagai, A., Maruyama, T., Ichijo, H.
Organizer
FASEB
Place of Presentation
Indian Wells, USA.
Year and Date
20070728-0802
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