2006 Fiscal Year Annual Research Report
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18023021
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
木下 彩栄 京都大学, 医学部, 教授 (80321610)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
植村 健吾 京都大学, 医学研究科, 助手 (00378663)
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| Keywords | シナプス / シナプス可塑性 / N-cadherin / プレセニリン / アルツハイマー病 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病ではシナプスの変性が初期から観察されるが、現在までにその原因は解明されていない。さらに、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子であるプレセニリンPS1の機能障害がどのように、シナプス変性につながり、「記憶障害」を主徴とする神経症状が出現するのか、は依然として不明のままである。われわれは、平成18年度において細胞レベルの実験結果で、プレセニリン(PS1)の機能を制御する新たなメカニズムの一端を解明した。PS1はGSK3βというリン酸化酵素によりループ部分でリン酸化されることを見出し、このリン酸化の修飾を受けることで、PS1の局在が変化し、細胞膜から遊離して、その結果として、基質切断能というPS1の機能に変化が生じることがあきらかになった。この結果より、PS1の機能を修飾する要因を新たに同定することができた。これを踏まえて、PS1のリン酸化をmimicする変異PS1を発現するトランスジェニックマウスを作成した。現在、このマウスを解析中であり、すでに、いくつか影響を受けているシナプス蛋白を同定しつつある。今後は、これをヒトアルツハイマー病脳の組織にて検証する予定であるとともに、さらにマウスを用いてPS1の修飾による機能変化について検証を進めていく予定である。さらに、PS1の機能を変化させるGSK3βの発現レベルに影響を与えるような環境因子についても研究を進めて行く予定である。これは、今後孤発性のアルツハイマー病のシナプス変性の病態を考えていく上で極めて大きい意義があると考える。
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[Journal Article] Amyloid beta inhibits ectodomain shedding of N-cadherin via down-regulation of cell-surface NMDA receptor.2007
Author(s)
Uemura K., Kuzuya, A., Aoyagi, N., Ando, K., Shimozono, Y., Ninomiya, H., Shimohama, S., Kinoshita, A.
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Journal Title
Neuroscience 145
Pages: 5月10日
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[Journal Article] Characterization of N-cadherin cleavage by ADAM10 and Presenilin 1.2006
Author(s)
Uemura, K., Kihara T, Kuzuya, A., Okawa, K., Sugimoto H, Kinoshita, A*, Shimohama S.*(*shared last author)
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Journal Title
Neuroscience Letters 402
Pages: 278-283
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[Journal Article] Modulation of beta-catenin nuclear signaling via epsilon-cleavage of N-cadherin.2006
Author(s)
Uemura, K., Kihara T., Kuzuya, A., Okawa, K., Bito H, Ninomiya H, Sugimoto H, Kinoshita, A*, Shimohama S.* (*shared last author)
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun 345
Pages: 951-958
