2006 Fiscal Year Annual Research Report
ネプリライシンの活性低下による神経病理と活性増強機構の解析
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18023037
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
岩田 修永 独立行政法人理化学研究所, 神経蛋白制御研究チーム, 副チームリーダー (70246213)
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / ネプリライシン / オリゴマー / 神経可塑性 / 学習・記憶 / ピログルタミン酸 / 病態モデル |
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| Research Abstract |
ネプリライシン遺伝子を欠損したアミロイド前駆体蛋白質トランスジェニックマウス(NEP-KO×APP-tgマウス)脳内では、老人斑出現前からシナプス終末部位にオリゴマー型アミロイドβペプチド(Aβ)が増加すること、歯状回/貫通線維束および海馬CA1領域/Schaffer側枝の神経可塑性が著しく抑制されること、海馬依存的学習・記憶を試験する行動実験で一貫して認知機能の低下が現れることを明らかにした。また、このNEP-KO×APP-tgマウス脳の加齢に伴うアミロイド病理の変化についても解析を行い、以下の知見を得た。AβのN末端部位認識抗体を用いて免疫組織染色を行うと、N末端配列がDAEからは始まるAβの蓄積はAPP-tgマウスに比較しNEP-KO×APP-tgマウスでは有意であるがそれ程顕著ではなかった。しかし興味深いことに、3残基目のグルタミン酸が環化した3pyroE型AβのN末端部位認識抗体で免疫染色を行うとNEP-KO×APP-tgマウス脳では顕著に蓄積が加速することを見出した。一般に、ヒト老人斑を構成する主要Aβ分子種はAβ3pyroE-42であり、蓄積Aβ分子種は分泌直後の分子種(Aβ1-42(40))とは異なることが知られているが、現行のアルツハイマー病モデルマウスではAβ3pyroE-42の蓄積はほとんど観察されていない。このことは、現行のマウスモデルと実際のAD病理の大きな相違を示すだけでなく、単にAβ1-42を蓄積させただけではAD病理を再現するには不十分である可能性を示唆する。3pyroE型Aβの産生メカニズムは不明であるが、ネプリライシン活性の低下によって生理的な分解経路が遮断された場合、生理的分解経路を外れ、副経路を経由して3pyroE型Aβが形成すると考え、このようにヒトのアミロイド病理とネプリライシンの活性低下との関連性を示した。
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