新規グルタミン酸配座固定化分子の合成に基づく受容体機能探索子の創製

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18032011
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 渋谷 正俊 東北大学, 大学院薬学研究科, 助手 (40359534)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩渕 好治 東北大学, 大学院薬学研究科, 教授 (20211766) ; 福永 浩司 東北大学, 大学院薬学研究科, 教授 (90136721)
• Keywords: グルタミン酸受容体 / 光学活性アダマンタン誘導体 / NMDA受容体 / アダマンタンアミノ酸 / アダマンタンアミン / ギラリティー / 中枢神経 / CaMキナーゼII

Research Abstract

本研究に先立って行ったアダマンタンアミノ酸、アダマンタンアミン分子の中枢神経活性評価においてグルタミン酸単位を持たない化合物も活性を発現することが明らかとなった。そこで、本年度はリード化合物としているad001の構造活性相関研究を行うとともに多様なアダマンタン誘導体に対して中枢神経活性評価を行った。
1、海馬CaMキナーゼII活性を指標とした薬理活性評価法の確立
これまで行ってきた電気生理学的手法による薬理活性評価法は、特定の化合物の活性評価を可能とするが、複数の化合物を評価するには長時間を要するなどの問題があった。そこで、多様なアダマンタン誘導体の薬理活性評価可能とする簡便な薬理活性評価法を確立するため検討を行った。その結果、迅速な活性評価を可能とする海馬CaMキナーゼII活性を指標とした方法を確立できた。
2、アタマンタン誘導体中枢神経活性化合物の探索
上記薬効評価法を用いた、合成した約40種類のアダマンタン誘導体に対してスクリーニングを行った。その結果、中枢神経活性を有する約10種類のアダマンタン誘導体を獲得した。
3、リード化合物ad001の構造一活性相関研究
NMDA受容体アンタゴニスト活性を有するad001のα-アミノ酸部、2つの水酸基の活性に与える影響について調べる目的で、アミノ酸部の立体化学逆のR配置の誘導体、2つの水酸基をもたないアミノ酸、5位の水酸基を持たないアミノ酸をそれぞれ合成し、薬理活性評価を行った。その結果、アミノ酸部がR配置のアダマンタンアミノ酸はより強い抑制活性を示し、2つの水酸基の有無も活性発現に必須であることが明らかとなった。本年度の研究においてad001の構造のわずかな違いが活性発現に大きく影響することがわか明らかとなった。来年度はキラリティーの与える影響などについて検討する予定である。