2006 Fiscal Year Annual Research Report
受容体機能の制御を目指した免疫増強複合糖質リポ多糖ならびに類縁体の合成研究
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18032046
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
深瀬 浩一 大阪大学, 大学院理学研究科, 教授 (80192722)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤本 ゆかり 大阪大学, 大学院理学研究科, 講師 (00362616)
田中 克典 大阪大学, 大学院理学研究科, 助手 (00403098)
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| Keywords | 複合糖質 / 免疫増強作用 / 受容体 / 化学合成 / リポ多糖 |
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| Research Abstract |
グラム陰性菌のリボ多糖は強い免疫増強作用を有するが、その毒性から内毒素として古くから知られており、その活性中心はリピドAと呼ばれる糖脂質である。これまでの様々なリピドAや類縁体の生物活性研究から、受容体による認識には2つの酸性官能基の空間配置と脂質部が重要であること、また受容体の活性化には脂質部の大きさが重要であることを明らかにしてきた。一方我々はNMRによる配座解析研究により、リピドAが規則正しい超分子構造を形成することを見出しており、疎水性の相互作用によりリピドAが集合体を形成し、それによってリピドAの立体構造、特に酸性官能基とアシル基の空間配置が規定され、受容体はその特定の構造を認識するものと考えた。そこで分子力場計算および分子動力学計算を用いて、その空間配置を持つ種々の類縁構造をデザイン、合成することにより、単糖と酸性アミノ酸から成る構造の簡略化されたアンタゴニストと免疫増強化合物を見出した
さらに活性発現のための鍵となる立体構造と活性発現の関係を明らかにするために、アンタゴニストであるテトラアシルリピドAの2本のアシル基を架橋することで配座を固定した類縁体をデザインした。化学的に不安定な1位リン酸基の代わりに、カルボキシメチル基を導入することとし、2種類のアシル鎖長をもつ環化類縁体およびそれらに対応する非環化類縁体の合成を行った。生物活性試験の結果、より長いアシル鎖をもつ非環化類縁体がアンタゴニストとして作用し、一方でそれに対応する環化類縁体がアゴニスト作用を示したことから、環化することによって配座が安定化されただけではなく、リピドA分子の疎水性領域の体積が大きくなり、これが免疫増強活性を示す要因であることが示唆された。
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[Journal Article] Synthesis of lipid A monosaccharide analogues containing acidic amino acid : Exploring the structural basis for the endotoxic and antagonistic activities2006
Author(s)
Akamatsu, M., Fujimoto, Y., Kataoka, M., Suda, Y., Kusumoto, S., Fukase, K.
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem. 14
Pages: 6759-6777
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