オートファジーによる選択的なユビキチン化蛋白質輸送機構の解明

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18050035
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 小松 雅明 順天堂大学, 医学部, 講師 (90356254)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 千葉 智樹 筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 教授 (00311423)
• Keywords: オートファジー / 神経変異疾患 / 品質管理 / ユビキチン / 封入体 / プロテアソーム / p62

Research Abstract

オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存された蛋白質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。しかしながら、我々は脳特異的オートファジー欠損マウスを作製し、そのマウスは反射異常、協調運動障害などの神経変性疾患様症状を示し、その神経細胞内には加齢と共にユビキチン陽性封入体が蓄積すること、大脳皮質、海馬、小脳順位層において神経細胞死が起こることを見いだした。これらのことは、オートファジーは栄養状態が十分に供給された状況にあっても恒常的に活動し蛋白質の代謝回転を担うこと、その破綻は神経変性疾患を引き起こすことを示している。また、超感度プロテオミクス法により、オートファジーにより選択的に分解される分子p62を同定した。この分子はC末端ubiquitin-associated domainを介してユビキチン鎖と結合する。興味深いことに、この蛋白質はアルコール性肝炎やパーキンソン病、ALSなどの神経変性疾患の細胞内において検出される封入体の主要構成分子である。オートファジー不能細胞において、p62は異常蓄積しユビキチン-p62陽性の封入体を形成した。驚いたことに、Atg7/p62ダブルノックアウトマウスにおいて封入対形成はほぼ完全に抑制された。このことは、オートファジーによるp62を介したユビキチン化タンパク質の分解が封入体形成を抑制することを強く示唆する。

Research Products

• [Journal Article] Constitutive autophagy : vital role in clearance of unfavorable proteins in neurons. (2007)
  • Author(s): Komatsu M, Ueno T, Waguri S, Uchiyama Y, Kominami E, Tanaka K
  • Journal Title: Cell Death and Dif. (in press)
• [Journal Article] Two novel ubiquitin-fold modifier 1 (Ufm1)-specific Proteases, UfSP1 and UfSP2. (2007)
  • Author(s): Kang SH, Kim GR, Seong M, Baek SH, Seol JH, Bang OS, Ovaa H, Tatsumi K, Komatsu M, Tanaka K, Chung CH
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 282 Pages: 5256-5262
• [Journal Article] Autophagy and neurodegeneration. (2006)
  • Author(s): Komatsu M, Kominami E, Tanaka K
  • Journal Title: Autophagy 4 Pages: 315-317
• [Journal Article] Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration. (2006)
  • Author(s): Komatsu M, Waguri S, Chiba T, Murata S, Iwata JI, Tanida I, Ueno T, Koike M, Uchiyama Y, Kominami E, Tanaka K
  • Journal Title: Nature 441 Pages: 880-884
• [Journal Article] Solution structure and dynamics of Ufm1, a ubiquitin-fold modifier 1. (2006)
  • Author(s): Sasakawa H, Sakata E, Yamaguchi Y, Komatsu M, Tatsumi K, Kominami E, Tanaka K, Kato K
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. 343 Pages: 21-26
• [Journal Article] Excess peroxisomes are degraded by autophagic machinery in mammals. (2006)
  • Author(s): Iwata JI, Ezaki J, Komatsu M, Yokota S, Ueno T, Tanida I, Chiba T, Tanaka K, Kominami E
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 281 Pages: 4035-4041
• [Journal Article] Phosphatidylserine in addition to phosphatidylethanolamine is an in vitro target of the mammalian Atg8 modifiers, LC3, GABARAP and GATE-16. (2006)
  • Author(s): Sou YS, Tanida I, Komatsu M, Ueno T, Kominami E
  • Journal Title: J. Biol. Chem. 281 Pages: 3017-3024
• [Journal Article] The Crystal Structure of Human Atg4b, a Processing and De-conjugating Enzyme for Autophagosome-forming Modifiers. (2006)
  • Author(s): Kumanomidou T, Mizushima T, Komatsu M, Suzuki A, Tanida I, Sou YS, Ueno T, Kominami E, Tanaka K, Yamane T
  • Journal Title: J. Mol. Biol. 355 Pages: 612-618