2006 Fiscal Year Annual Research Report
脂肪細胞分化の転写因子ネットワークによる病態形成分子機構
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18052002
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
眞鍋 一郎 東京大学, 大学院医学系研究科, 科学技術振興特任教員 (70359628)
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| Keywords | 循環器・高血圧 / 糖尿病 / 転写因子 / 脂肪細胞 / 骨格筋細胞 / 組織リモデリング / 細胞分化 / KLF5 |
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| Research Abstract |
メタボリックシンドロームは肥満やインスリン抵抗性に代表される種々の代謝ストレスを基盤として、脂肪組織、骨格筋組織など複数の臓器の機能異常が積み重なって発症する。最近の研究によって肥満から動脈硬化に至る各段階で、脂肪細胞が必須の役割を果たしていることが明らかとなっている。我々はKruppel型Zinc finger転写因子KLF5が脂肪細胞分化に必須であることを明らかとし、発表した(Cell Metabolism,2005)。その後の解析により、KLF5が高脂肪食負荷における肥満や代謝調節にも重要であることを見いだした。そこで、本研究計画では、成体におけるKLF5機能について、代謝ストレス応答における役割に着目し研究を行い、代謝ストレス応答の転写ネットワークを解析することを目的として研究を進めた。KLF5ヘテロ接合体ノックアウトマウスは高脂肪食負荷に対して肥満しづらく、また、インスリン感受性が維持さえることを見いだした。この表現型において、KLF5の骨格筋における機能が重要であることを見いだし、骨格筋のKLF5転写ネットワークの厚生因子を同定した。KLF5の標的遺伝子を、培養細胞におけるKLF5ノックダウンと、KLF5ノックアウトマウスを用いてゲノムワイドで解析した。また、脂肪組織にKLF5を過剰発現させることにより、脂肪組織のリモデリングを惹起して、糖代謝を悪化させることを明らかとした。
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