2007 Fiscal Year Annual Research Report
トランスポートソームの機能制御による医薬品体内動態の制御
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18059007
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
楠原 洋之 The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (00302612)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 久允 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (10451858)
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| Keywords | トランスポートソーム / 体内動態 / 腎尿細管分泌 / 蛋白間相互作用 |
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| Research Abstract |
医薬品体内動態(腎尿細管分泌)に重要な働きをするトランスポーターを明らかにするため、Npt1のノックアウトマウスを用いて、in vivoで体内動態試験を行った。Slc17a1^<-/->マウスを用いて、医薬品の腎刷子縁膜における排出輸送過程の解析を行った。Slc7a1^<-/->マウスの腎刷子縁膜ベシクルでは電位依存的な有機アニオン(p-アミノ馬尿酸)の輸送活性が有意に低下していたが、in vivoではp-アミノ馬尿酸を始めbenzylpenicillinなど有機アニオンの尿細管分泌は野生型マウスと同程度であり、従来の考えとは異なり、Npt1の寄与率は高くないことが示唆された。Radixin^<-/->マウスでは、腎機能の指標であうr血清クレアチニン値、BUN値には以上が認められないものの、URAT1、PEPT2、Oapt1a1など管腔側で再吸収に働くトランスポーターの発現量低下が認められた。尿を回収し、メタボローム解析を行ったところ、野生型とは異なるプロファイルを示すピークが多数検出できた。Radixinが腎刷子縁膜において、腎トランスポーターの刷子縁膜上の発現維持に重要であることが示唆された。刷子縁膜側のABCトランスポーター(MRP4)のC末と相互作用する蛋白としてSNX27を同定した。この相互作用はMRP4のC末にあるPDZ結合モチーフを介して相互作用していること、HEK293細胞にSNX27に対するsiRNAの導入により、MRP4の細胞膜上での発現が増加することを見いだした。SNX27との相互作用がMRP4の細胞膜上での発現量を制御する蛋白であることが示唆された。
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