非コラーゲン性骨基質蛋白オステオポンチンの細胞制御メカニズム

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18060014
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 野田 政樹 Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 教授 (50231725)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 江面 陽一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50333456) ; 早田 匡芳 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (40420252)
• Keywords: オステオポンチン / 骨形成 / 骨吸収 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 細胞外基質蛋白 / 副甲状腺ホルモン / シグナル

Research Abstract

オステオポンチンは細胞外基質(マトリックス)蛋白としてまたサイトカインとして機能するシグナルとして骨の制御における重要な役割を担う蛋白と考えられている。本年においてはオステオポンチンのマトリックス蛋白としての機能の解析を特に骨形成シグナルである副甲状腺ホルモンの受容体の制御とのクロストークについて解析した。副甲状腺ホルモンは骨量の増大のみでなく細胞外基質蛋白の相対量を変化させる。この結果、オステオポンチンの存在する場合には副甲状腺ホルモンの構成的変異を持った活性化型のヒト受容体を骨芽細胞で強制発現したマウスが高いレベルの海綿骨量の増加を示す。これに対してオステオポンチンが欠失したバックグラウンドで同じ副甲状腺ホルモンの構成的な活性化変異型の受容体を強制発現した場合には、その既に高いレベルの海綿骨量を更に増加させることが明らかとなった。このことは、オステオポンチンがマトリックス蛋白として機能することを考えた際にこれまでの骨の形質としての発現としての理解を超えるものであり、むしろ逆説的にこの分子が骨形成を抑制することを示すものである。この既に高い骨量レベルに至った副甲状腺ホルモン受容体の活性化変異によるシグナルを超えるオステオポンチンノックアウトによる骨形成は、多数の骨芽細胞の前駆細胞の増加を伴っていた。更に、骨髄における造血系の細胞はむしろ減少し、間葉系の細胞が骨髄を充満する特異的な所見が観察された。全身性の骨形成のパラメーターについてもあるいは局所的な骨形態計測学的なパラメーターのいずれにおいても、副甲状腺ホルモン受容体構成活性型受容体のトランスジェニックマウスを超えるレベルの骨形成が、オステオポンチンノックアウトの共存によって観察されている。細胞レベルにおいてサイクリックAMPレスポンスエレメント(CRE)の活性はPTHの受容体のシグナルによって増加するが、オステオポンチンのsiRNAによる低下によって更に増加することから、そのメカニズムが少なくとも一部は転写であることが推察された。以上の如く、本研究により、細胞外環境因子としてのマトリックス蛋白であるオステオポンチンの新たな機能が明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] OPN deficiency suppresses appearance of odontoclastic cells and resorption of the tooth root induced by experimental force application. (2008)
  • Author(s): Chung C.J., Soma K., Rittling S.R., Denhard D.T., Hayata T., Nakashima K., Ezura Y., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Cellular Physiology 214 Pages: 614-20
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteopontin Negatively Regulates parathyroid hormone receptor signaling in osteoblasts (2008)
  • Author(s): Ono N, Nakashima K, Rittling S.R., Schipani E., Hayata T, Ezura Y., Soma K., Denhardt D.T., Kronenberg H.M., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteoporotic bone formation in mice lacking tob2; involvement of Tob2 in RANK ligand expression and osteoclasts differentiation. (2008)
  • Author(s): Ajima R, Akiyama T, Usui M, Yoneda M, Yoshida Y, Nakamura T, Minowa O, Noda M, Tanaka S, Noda T, Yamamoto T.
  • Journal Title: FEBS Lett. 582(9) Pages: 1313-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression and tyrosine phosphorylation of Crk associated substrate lymphocyte type (Cas-L) protein in human neutrophils. (2008)
  • Author(s): Nakamoto T., Seo S., Sakai R., Kato T, Kutsuna H., Kurokawa M., Noda M., Miyasaka N., Kitagawa S.
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histological and elemental analyses of impaired bone mineralization in klotho-deficient mice. (2008)
  • Author(s): Suzuki H., Amizuka N., Oda K., Noda M., Ohshima H., Maeda T.
  • Journal Title: J Anat. 212 Pages: 275-285
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ciz, a transcription factor with a nucleocytoplasmic shuttling activity, interacts with C-propeptides of type I collagen (2008)
  • Author(s): Hayata T., Nakamoto T., Ezura Y., Noda M.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications. 368 Pages: 205-210
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JunD suppresses bone formation and contributes to low bone mass induced by estrogen depletion. (2008)
  • Author(s): Kawamata A., Izu Y., Yokoyama H., Hayata T., Amagasa T., Wagner E.F., Nakashima K., Ezura Y., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry. 103 Pages: 1037-1045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transient Receptor Potential Vanilloid 4 Deficiency Suppresses Unloading-Induced Bone Loss. (2008)
  • Author(s): Mizoguchi F., Mizuno A., Hayata T., Nakashima K., Heller S., Ushida T., Sokabe M., Miyasaka N., Suzuki M., Ezura Y., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Cellular Physiology. 216 Pages: 47-53
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of the klotho protein in dentin formation and mineralization. (2008)
  • Author(s): Suzuki H., Amizuka N., Oda K., Noda M., Ohshima H., Maeda T.
  • Journal Title: Anatomical Record 291 Pages: 183-190
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PlexinD1 deficiency induces defects in axial skeletal morphogenesis. (2007)
  • Author(s): Kanda T., Yoshida Y., Izu Y., Nifuji A., Ezura Y., Nakashima K., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry 101 Pages: 1329-1337
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nanogel-based delivery system enhances PGE (2) effects on bone formation. (2007)
  • Author(s): Kato N., Hasegawa U., Morimoto N., Saita Y., Nakashima K., Ezura Y., Kurosawa H., Akiyoshi K., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry 101 Pages: 1063-70
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Constitutively active parathyroid hormone receptor signaling in cells in osteoblastic lineage suppresses mechanical unloading-induced bone resorption. (2007)
  • Author(s): Ono N., Nakashima K., Schipani E., Hayata T., Ezura Y., Soma K., Kronenberg H.M., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 282 Pages: 25509-16
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NF-kB p50 and p52 regulate RANKL and TNF-induced osteoclast precursor differentiation by activating c-Fos and NFATc1. (2007)
  • Author(s): Yamashita T., Yao Z., Li F., Zhang Q., Badell I.R., Schwarz E.M., Takeshita S., Wagner E.F., Noda M., Matsuo K., Xing L., Boyce B.F.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 282 Pages: 18245-53
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deficiency of CIZ, a nucleocytoplasmic shuttling protein, prevents unloa ding-induced bone loss through the enhancement of osteoblastic bone formation in vivo. (2007)
  • Author(s): Hino K., Nakamoto T., Nifuji A., Morinobu M., Ezura Y., Yamamoto H., Noda M.
  • Journal Title: Bone 40 Pages: 852-860
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lack of schnurri-2 expression associates with reduced bone remodeling and osteopenia. (2007)
  • Author(s): Saita Y., Takagi T., Kitahara K., Usui M., Ezura Y., Nakashima K., Kurosawa H., Ishii S., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 282 Pages: 12907-15
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a predictive gene expression signature of cervical lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma. (2007)
  • Author(s): Nguyen S.T., Hasegawa S., Tsuda H., Tomioka H., Ushijima M., Noda M., Omura K and Miki Y
  • Journal Title: Cancer Science 98 Pages: 740-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum osteopontin, an enhancer of tumor metastasis to bone, promotes B16 melanoma cell migration. (2007)
  • Author(s): Hayashi C., Rittling S., Hayata T., Amagasa T., Denhardt D. T., Ezura Y., Nakashima K., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Cellular Biochemistry. 101 Pages: 979-86
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cnot7 Null Mice Exhibit High Bone Mass Phenotype and Modulation of BMP Actions. (2007)
  • Author(s): Washio-Oikawa K., Nakamura T., Usui M., Yoneda M., Ezura Y., Ishikawa I., Nakashima K., Noda T., Yamamoto T., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Bone Mineral Research 22 Pages: 1217-23
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ihh/Gli2 Signaling Promotes Osteoblast Differentiation by Regulating Runx2 Expression and Function. (2007)
  • Author(s): Shimoyama A., Wada M., Ikeda F., Hata K., Matsubara T., Nifuji A., Noda M, Amano K., Yamaguchi A., Nishimura R., Yoneda T.
  • Journal Title: Molecular Biology of the Cell 18 Pages: 2411-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteopontin deficiency enhances anabolic action of EP4 agonist at a sub-optimal dose in bone. (2007)
  • Author(s): Kato N., Kitahara K., Ritting S. R., Nakashima K., Denhardt. D. T., Kurosawa H., Ezura Y., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Endocrinology. 101 Pages: 979-86
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ED-71, a novel vitamin D analog, promotes bone formation and angiogenesis and inhibits bone resorption after bone marrow ablation (2007)
  • Author(s): Okuda N., Takeda S., Shinomiya K., Muneta T., Itoh S., Noda M., Asou Y.
  • Journal Title: Bone 40 Pages: 281-92
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Scleraxis and NFATc regulate the expression of the pro-alphal (I) collagen gene in tendon fibroblasts. (2007)
  • Author(s): Lejard V., Brideau G., Blais F., Salingcarnboriboon R., Wagner G., Roehrl M. H., Noda, M., Duprez D., Houillier P., Rossert J.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry 282 Pages: 17665-75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osteopontin is required for mechanical stress-dependent signals to bone marrow cells (2007)
  • Author(s): Ishijima M., Tsuji K., Rittling S. R., Yamashita T., Kurosawa H., Denhardt D. T., Nifuji A., Noda M.
  • Journal Title: Journal of Endocrinology 193 Pages: 235-43
  • Peer Reviewed
• [Presentation] SH3(Src homology 3)をコードするexon2を特異的にノックアウトしたマウス由来の繊維芽細胞を用いたアダプター分子Casの機能解析 (2007)
  • Author(s): 田崎達也、宮崎和子、檜山英三、中元哲也、堺隆一、山崎憲政、本田善一郎、野田政樹、宮坂信之、末田泰二郎、本田浩章
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会・第80回日本生物学会合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20071211-15
• [Presentation] 転写因子CIZの欠損はK/BxN血清移入関節炎を抑制する (2007)
  • Author(s): 中元哲也、溝口史高、伊豆弥生、早田匡芳、江面陽一、宮坂信之、野田政樹
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会・第80回日本生物学会合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20071211-15
• [Presentation] Deficiency of CIZ suppresses serum-induced arthritis T. (2007)
  • Author(s): Nakamoto T., Mizoguchi F., Izu Y., Hayata T., Ezura Y., Miyasaka N., Noda M.
  • Organizer: The 47th Annual Meetinfg of American Society for Cell Biology
  • Place of Presentation: Washihgton, DC, U.S.A.
  • Year and Date: 20071201-05
• [Presentation] 機械的負荷の除去による骨吸収は骨芽細胞特異的な副甲状腺ホルモン受容体シグナルの活性化により抑制される (2007)
  • Author(s): 小野 法明、相馬 邦道、中島 和久、野田 政樹
  • Organizer: 第66回日本矯正歯科学会大会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20070920-21
• [Presentation] Epigenetic Status Monitored by DNA Methylation in the 5'-flanking Regions of CpG-rich Promoters Are Stable During Chondrogenesis in Pellet Cultures of Pluripotent Human Mesenchymal Progenitor Cells (2007)
  • Author(s): Ezura Y., Sekiya I., Muneta T., Noda M.
  • Organizer: The 29th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii
  • Year and Date: 20070916-19
• [Presentation] Ciz, a Nucleo-cytoplasmic Shuttling Protein Interacts with Extracellular Matrix Proteins (2007)
  • Author(s): Hayata T., Nakamoto T., Ezura Y., Hirai H., Noda M.
  • Organizer: The 29th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii
  • Year and Date: 20070916-19
• [Presentation] Angiotensin II suppresses bone mass via AT1 receptor in Long Bones ofAdult Mice (2007)
  • Author(s): Iau Y., Hayata T., Hemmi H., Nagata J., Ezura Y., Nakashima K., Noda M.
  • Organizer: The 29th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii
  • Year and Date: 20070916-19
• [Presentation] Comparative Analysis of Expression Profile in the Anatomically Separated Parts of Femurs Prepared from Unloading lnduced Bone Loss Model of Tail-suspended Mice (2007)
  • Author(s): Nagata J., Ezura Y., Noda M.
  • Organizer: The 29th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii
  • Year and Date: 20070916-19
• [Presentation] Osteoclast Specific Ablation of Dicer Suppresses Bone Resorption and Increases Bone Mass (2007)
  • Author(s): Mizoguchi F., Nakamura T., Hayata T., Hemmi H., Ezura Y., Nakashima K., Miyasaka N., Harfe B., Kato S., Noda M.
  • Organizer: The 29th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii
  • Year and Date: 20070916-19
• [Presentation] Dok-1 and Dok-2 Deficiency Enhances Bone Resorption and Modulates the Geometry of Bone In Vivo (2007)
  • Author(s): Kawamata A., Inoue A., Ezura Y., Nakashima K., Amagasa T., Yamanashi Y., Noda M.
  • Organizer: The 29th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii
  • Year and Date: 20070916-19
• [Presentation] Responses of Bone in ANA Knock-out Mice to Ovariectomy (2007)
  • Author(s): Miyai K., Yoneda M., Mizoguchi F., Hayata T., Ezura Y., Nakashima K., Yamamoto T., Noda M.
  • Organizer: The 29th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii
  • Year and Date: 20070916-19
• [Presentation] β-adrenergic Signaling Requires Bone Matrix Protein OPN to Suppress Bone Formation and to Activate Bone Resorption (2007)
  • Author(s): Nagao M., Saita Y., Nagata J., Izu Y., Hayata T., Hemmi H., Ezura Y., Nakashima K., Kurosawa H., Noda M.
  • Organizer: The 29th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii
  • Year and Date: 20070916-19
• [Presentation] β2 Adrenergic Receptor Deficiency Enhances Bone Mass in by Antagonizing Against Aging-induced Bone Loss and Blunts Anabolic Effects of PTH on Osteoblasts (2007)
  • Author(s): Hanyu R., Saita Y., Nagata J., Izu Y., Hayata T., Hemmi H., Takeda S., Ezura Y., Nakashima K., Kurosawa H., Noda M.
  • Organizer: The 29th Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research
  • Place of Presentation: Honolulu, Hawaii
  • Year and Date: 20070916-19
• [Presentation] アンギオテンシンIItype1、2受容体は骨芽細胞および破骨細胞に発現している (2007)
  • Author(s): 伊豆弥生、野田政樹
  • Organizer: 第25回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20070719-21
• [Presentation] 尾部懸垂マウス大腿骨における網羅的遺伝子の部位別発現の解析 (2007)
  • Author(s): 永田純史、江面陽一、野田政樹
  • Organizer: 第25回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20070719-21
• [Presentation] アドレナリンβ2受容体遺伝子欠損の高週齢(1年)マウスにおける影響の骨形態計測学的検討 (2007)
  • Author(s): 羽生亮、伊豆弥生、竹田秀、黒澤尚、野田政樹
  • Organizer: 第25回日本骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 20070719-21
• [Presentation] TRPV4 is a mechanosensitive channel that mediates unloading-induced supression of bone formation and activation of bone resorption. (2007)
  • Author(s): Mizoguchi F., Mizuno A., Ezura Y., Nakashima K., Miyasaka N., Suzuki M., Noda M.
  • Organizer: The 17th Scientific Meeting International Bone & Mineral Society
  • Place of Presentation: Montreal, Canada
  • Year and Date: 20070624-29
• [Presentation] 疎水化多糖ナノゲルによるプルスタグランジンE2の局所徐放と骨形成能 (2007)
  • Author(s): 加藤紀彦、長谷川麗、黒澤尚、秋吉一成、野田政樹
  • Organizer: 第22回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 2007-10-26
• [Presentation] AP-1構成因子であるJunDは骨量増加を抑制する (2007)
  • Author(s): 川俣綾、天笠光雄、野田政樹
  • Organizer: 第27回日本骨形態計測学会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2007-06-01
• [Presentation] TRPV4は骨における機械受容チャネルとして、非荷重による骨形成低下と骨吸収更新を介した海綿骨減少に関与する (2007)
  • Author(s): 溝口史高、水野敦子、鈴木誠、野田政樹
  • Organizer: 第27回日本骨形態計測学会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2007-06-01