2009 Fiscal Year Annual Research Report
環境変異源によるDNA二重鎖切断の発生と発がん過程
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18101002
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小松 賢志 Kyoto University, 放射線生物研究センター, 教授 (80124577)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
八木 孝志 大阪府立大学, 産学官連携機構, 教授 (80182301)
田内 広 茨城大学, 理学部・地球生命環境科学科, 教授 (70216597)
加藤 晃弘 京都大学, 放射線生物研究センター, 研究員 (70423051)
松浦 伸也 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (90274133)
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| Keywords | NBS1 / H2AXリン酸化 / DNA二重鎖切断 / 損傷乗り越え合成 |
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| Research Abstract |
DNA二重鎖切断はかって電離放射線照射により誘発される特殊なDNA損傷と思われていた。しかし、従来の生化学的方法方法よりも数百倍-数千倍の高感度なDNA二重鎖切断の検出が可能になった結果、環境変異原もDNA二重鎖切断を誘発することが次第に明らかとなった。前年度に我々が調べた紫外線、多環芳香族化合物、ゲニステン,エトポシド,アスベスト、ソラーレンなどほとんど全ての環境変異原によるヒストンH2AXリン酸化が観測され、DNA二重鎖切断あるいはそれに類似した現象が確認された。興味深いことに、H2AXリン酸化はS期特異的に起こりDNA二重鎖切断のもう一つの指標であるNBS1と共局在した。これは、放射線によるDNA二重鎖切断が全細胞周期を通じてH2AXリン酸化およびNBS1との共局在が起こることと対照的であり、両者のDNA二重鎖切断に違いがあることを示唆した。そこで、環境変異原として紫外線をとりあげ、その機構を解析した結果、NBS1が紫外線照射後に損傷部位に局在するのは損傷乗り越え合成に必須のユビキチンリガーゼのリクルートのためである。実際、NBS1が欠損すると損傷乗り越え合成が起こらないので、環境変異源のDNA損傷の修復に対する新規の修復経路が発見された。一方、H2AXリン酸化はDNA損傷の良い指標であることが我々の実験により確認されたので、これを指標にDNA修復の阻害剤のスクリーニングが可能である。そこで数10種類の小分子化合物を用いて阻害効果を検討した結果、Bisbenzamidine誘導体がNBS1経路の阻害作用が確認された。今後の、DNA修復阻害剤のスクリーニングに有用な知見である。
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