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2010 Fiscal Year Annual Research Report

プロテオミクスの手法を用いた血液脳関門輸送機構の解明

Research Project

Project/Area Number 18109002
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

寺崎 哲也  東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (60155463)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大槻 純男  東北大学, 大学院・薬学研究科, 准教授 (60323036)
内田 康雄  東北大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (70583590)
Keywords血液脳関門 / 脳毛細血管 / プロテオミクス / トランスポーター / 質量分析 / ファーマコプロテオミクス / MRP / 生理機能
Research Abstract

ABCA8について、新たなサブタイプについて検討したところ細胞膜へソーティングされ、発現系が構築できた。引き続き質量分析装置を用いて基質候補分子探索を行う。FATP1について、発現系を用いた輸送機能解析を行ったところDocosahexaenoic acid(DHA)を輸送することが示唆された。さらに、DHAはヒト血液脳関門培養細胞D3細胞に取り込まれoleic acidで阻害されたことから、DHAのヒト大脳への移行性にFATP1が寄与していることが示唆された。一方、ヒト血液脳関門においてOAT3の発現量が検出限界以下であったことから、有機アニオン輸送に関してSLC familyの質量分析装置を用いて発現探索を行ったところある種のサブタイプの輸送担体候補がタンパク質レベルで発現していることが示された。さらに、発現系を構築して、基質探索を網羅的に行ったところ脳内で合成されない内因性の有機アニオン性物質を輸送することが見出された。今後は、血液脳関門におけるこの輸送能の低下と中枢疾患や脳の発達障害との関連を解明することが重要であると考えられる。脳毛細血管内皮細胞の脳側膜と血液側膜における輸送担体タンパク質の発現量の解析を詳細に行い、マーカータンパク質の存在量を用いた補正式に基づいて各細胞膜に発現する輸送担体の分別定量法を確立することができた。
今後、この分別定量法を用いて膜局在性情報を含んだヒト血液脳関門の実体を解明する予定である。以上、当初の研究目標「マウス脳毛細血管内皮細胞膜に発現する輸送担体タンパク質の絶対発現量解明」だけでなく、サル、及びヒトについても解明することができ、2種類の新規輸送系を見出すことができた。これらの成果は、創薬科学へ大きな波及効果が期待される。
なお、今年度は、輸送研究において実績と経験が豊富な久保義行博士を連携研究者に加えて、プロジェクトを推進した。

  • Research Products

    (15 results)

All 2011 2010

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (11 results)

  • [Journal Article] Quantitative targeted absolute proteomics of human blood-brain barrier transporters and receptors2011

    • Author(s)
      Uchida Y
    • Journal Title

      J Neurochem.

      Volume: 117(2) Pages: 333-345

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reduction of LAT1 mRNA expression in brain capillaries in a mouse model of Parkinson's disease2010

    • Author(s)
      Ohtsuki S
    • Journal Title

      Biol.Pharm.Bull.

      Volume: 33(7) Pages: 1250-1252

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Establishment of a new conditionally immortalized human brain microvascular endothelial cell line retaining an in vivo blood-brain barrier function2010

    • Author(s)
      Sano Y
    • Journal Title

      J Cell Physiol.

      Volume: (Epub)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Atrial natriuretic peptide is eliminated from the brain by natriuretic peptide receptor-C-mediated brain-to-blood efflux transport at the blood-brain barrier2010

    • Author(s)
      Ito S
    • Journal Title

      J.Cereb.Blood Flow Metab.

      Volume: 31 Pages: 457-466

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Quantitative Targeted Absolute Proteomics of BBB Transporters : Changes with Species and Disease2011

    • Author(s)
      Terasaki T
    • Organizer
      American Association of Pharmaceutical Scientist, Workshop
    • Place of Presentation
      Bethesda, Maryland, USA
    • Year and Date
      2011-03-16
  • [Presentation] 機能性蛋白質の絶対発現量解析法を用いた血液脳関門及び脳腫瘍の病態変動解明:個別診断法の開発を目指して2011

    • Author(s)
      寺崎哲也
    • Organizer
      第4回金沢脳腫瘍セミナー
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      2011-01-22
  • [Presentation] Blood-Brain Barrier Pharmacoproteomics : Quantitative Transporter Protein Analysis for In Vitro-In Vivo, Interspecies and Diseased State Differences2010

    • Author(s)
      Terasaki T
    • Organizer
      24^<th> Annual Meeting of American Association of Pharmaceutical Scientists
    • Place of Presentation
      New Orleans, USA
    • Year and Date
      2010-11-18
  • [Presentation] 標的絶対プロテオミクスに基づくヒト細胞特性評価とその創薬研究への応用を目指して2010

    • Author(s)
      寺崎哲也
    • Organizer
      2010年度薬物動態談話会特別例会
    • Place of Presentation
      浜松
    • Year and Date
      2010-11-05
  • [Presentation] Quantification of Transporter/Enzyme Protein in Human Tissue by Mass Spectrometry : A New Path to Pharmacoproteomics (PPx)2010

    • Author(s)
      T.Terasaki, S.Ohtsuki
    • Organizer
      9th International ISSX meeting
    • Place of Presentation
      Istanbul, Turkey
    • Year and Date
      2010-09-05
  • [Presentation] Quantitative protein analysis of human glioblastoma2010

    • Author(s)
      T.Terasaki, M.Nakada, C.Ikeda, Y.Hayashi, J.Hamada, Y.Sonoda, T.Kumabe, T.Tominaga, S.Ohtsuki
    • Organizer
      Neoangiogenesis in Brain Tumours, International meeting of Signal Transduction of the Blood-Brain Barrier, Zurich 2010
    • Place of Presentation
      Zurich, Switzerland
    • Year and Date
      2010-09-04
  • [Presentation] 血液脳関門ファーマコプロテオミクス:血液脳関門輸送に基づく薬物の脳移行性の再構築と動物種差、病態解析への応用2010

    • Author(s)
      寺崎哲也
    • Organizer
      Pharmacokinetics for Parkinson Disease Conference 2010
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-07-24
  • [Presentation] Development of highly sensitive simultaneous protein quantification by LC-MS/MS and its application for the research of human disease2010

    • Author(s)
      T.Terasaki, S.Ohtsuki
    • Organizer
      28th The Japan Endocrine Society (JES) Summer Seminar on Endocrinology & Metabolism (Toward the Progress and Development of Endocrinology
    • Place of Presentation
      Nagasaki
    • Year and Date
      2010-07-08
  • [Presentation] 標的絶対プロテオミクスに基づくヒト肝細胞特性評価とその創薬応用を目指して2010

    • Author(s)
      寺崎哲也
    • Organizer
      日本製薬工業会セミナー(iPS細胞由来ヒト肝細胞の創薬応用)
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-07-05
  • [Presentation] 標的絶対プロテオミクスに基づいた血液脳関門の動物種差と病態変動の分子機構2010

    • Author(s)
      寺崎哲也
    • Organizer
      金沢大学大学院医学系研究科脳・脊髄機能制御学(脳神経外科学)セミナー
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      2010-05-28
  • [Presentation] Pharmacoproteomics:質量分析装置を用いたヒト組織機能性タンパク質の絶対定量値に基づく薬効副作用予測2010

    • Author(s)
      寺崎哲也
    • Organizer
      第17回HAB(Human and Animal Bridge)研究機構学術年会(創薬とヒト組織利用-薬効と副作用予測への挑戦-『細胞工学からのメッセージ』シンポジウムI薬効予測とヒト組織利用)
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-05-21

URL: 

Published: 2013-06-26  

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