2008 Fiscal Year Annual Research Report
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18109003
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岡山 博人 The University of Tokyo, 大学院・医学系研究科, 教授 (40111950)
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| Keywords | 癌 / 細胞周期 / シグナル伝達 / タンパク分解 / チェックポイント |
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| Research Abstract |
細胞がDNAの損傷を受けると、チェックポイント機構が働き細胞周期の進行を停止させ、修復を行う。この機構の不具合は、細胞死を招くのみならず、発癌の促進にも繋がる。従来、細胞周期のS期では、二種類のチェックポイント機構、すなわちCHKl-Cdc25A経路とp53-p21経路のうち、停止時間が短い前者のみが使用されるとされていた。その理由として長時間のS期停止は進行途中の複製装置の破壊を招き細胞に著しい障害を与えるためと考えられてきた。昨年度、アルキル化薬剤で細胞を処理するとp53-p21経路が活性化され、逆にCHKl-Cdc25A経路が遮断されることを見出し、その機構を検討した結果、複製開始点の活性化に必須なCdc6がp21によって不活化されたCdk2をATPの加水分解エネルギーを利用して活性化できる新規の生理機能を持つことを発見した。今年度は、実厭にS期を開始した後では、Cdc6は、もっぱら、DNA損傷によって発現誘導されたp21が結合して不活化されたCdk2の活性化のみに利用されていることを明らかにした。加えて、CHK1-Cdc25A経路およびp53-p21経路によるCdk2の不活化は二律背反の関係にあるのではなく、RNAiを用いてCdc6の発現を抑えるとUVによるDNA損傷の場合でも両者がCdk2の不活化を行なうことを見出した。さらに、24時間に及ぶ長期S期停止でも細胞の生存率が低下しないことを明らかにし、従来の定説が誤りであることを示した。
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