Development of antibodies and aggregation inhibitors for amyIoid βpeptides based on the new aggregation model

2008 Fiscal Year Self-evaluation Report

• Project/Area Number: 18208011
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Bioproduction chemistry/Bioorganic chemistry
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: IRIE Kazuhiro Kyoto University, 大学院・農学研究科, 教授 (00168535)
• Project Period (FY): 2006 – 2008
• Keywords: アルツハイマ-病 / βアミロイド / 凝集 / 固体NMR / β-シ-ト / Aβ抗体

Research Abstract

アルツハイマ-病(AD)は,発症メカニズムの解明ならびに根本的な治療薬の開発が強く望まれている難治性疾患の一つである.42残基のアミロイドβタンパク(Aβ42)が,高い凝集性とともに神経細胞毒性を示すことから,ADの原因物質と考えられている-本研究代表者らは最近,Aβ42のアミノ酸残基を一残基ずつ網羅的にプロリンで置換した変異体の凝集能ならびに神経細胞毒性を調べることによって,22,23番目及び38,39番目にタ-ン構造を有する「毒性コンポメ-ション」の存在を示唆するとともに,Tyr-10及びMet-35が共働した新しい神経細胞毒性発現機構を提唱した.本研究の目的は
(1) Aβ42の凝集体に含まれる毒性コンホマ-の立体構造を,固体NMR(核磁気共鳴法)及びESR(電子スピン共鳴法)により決定するとともに,上記の神経細胞毒性発現機構を検証すること,
(2) Aβ42の毒性コンホマ-を特異的に認識するモノクロ-ナル抗体を開発すること,
(3) Aβ42の凝集を阻害する低分子有機化合物を天然に広く探索し,その凝集阻害機構を明らかにすることである.

Research Products

• [Journal Article] Identification of Physiological and Toxic Conformations in Aβ42 Aggregates (2009)
  • Author(s): Y. Masuda,(他3名) K. Takegoshi, T. Shimizu, T. Shirasawa, K. Irie
  • Journal Title: ChemBioChem 10 Pages: 287-295
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] βアミロイドの毒性コンポメ-ション (2008)
  • Author(s): 入江一浩, 増田裕一
  • Journal Title: 化学と生物 46 Pages: 431-434
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Verification of the Intermolecular Parallel 13-sheet in E22K-Aβ42 Aggregates by Solid-state NMR Using Rotational Resonance : Implications for the Supramolecular Arrangement of the Toxic Conformer of Aβ42. Biosci. (2008)
  • Author(s): Y. Masuda,(他3名),K. Takegoshi, T. Shimizu, T. Shirasawa, K. Irie
  • Journal Title: Biotechnol. Biochem 72 Pages: 2170-2175
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distance Measurement between Tyr-10 and Met-35 in Amyloid (3 by Site-directed Spin Labeling ESR : Implications for the Stronger Neurotoxicity of Aβ342 than Aβ340 (2007)
  • Author(s): K. Murakami, H. Hara, Y. Masuda, H. Ohigashi, K. Irie
  • Journal Title: ChemBioChem 8 Pages: 2308-2314
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Toxic Conformation of the 42-residue Amyloid β Peptide and Its Relevance to Oxidative Stress in Alzheimer's Disease. (2007)
  • Author(s): K. Irie., K. Murakami,(他5名) K. Takegoshi, H. Fukuda, M. Nagao, T. Shimizu, T. Shirasawa
  • Journal Title: Mini-Rev. Med. Chem 7 Pages: 1001-1008
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 固体NMR及びESRによるβアミロイドの立体構造と神経細胞毒性発現機構の解析 (2008)
  • Author(s): 入江一浩
  • Organizer: 理研シンポジウム「第9回分析・解析技術と化学の最先端」
  • Place of Presentation: 埼玉
  • Year and Date: 2008-12-09
• [Presentation] Verification of the intermolecular parallel (β-sheet in E22K-Aβ42 (Italian) aggregates by solid-state NMR using rotational resonance (2008)
  • Author(s): Kazuhiro Irie
  • Organizer: 38th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Washington D.C., USA
  • Year and Date: 2008-11-16
• [Presentation] βアミロイドの立体構造解析と神経細胞毒性発現機構 (2008)
  • Author(s): 入江一浩
  • Organizer: 第43回天然物化学談話会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2008-07-12
• [Presentation] アルッハイマ-病因ペプチドの毒性コンポメ-ション (2008)
  • Author(s): 入江一浩
  • Organizer: 2008年度日本農芸化学会大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2008-03-29
• [Presentation] Toxic conformer of the 42-mer amyloid β (Aβ42) (2007)
  • Author(s): Kazuhiro Irie
  • Organizer: 37th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2007-11-06
• [Patent(Industrial Property Rights)] βアミロイド,及びそれを用いたアルツハイマ-病治療薬又は予防薬のスクリ-ニング方法 (2005)
  • Inventor(s): 入江一浩, 村上一馬, 大東肇, 永尾雅哉, 白澤卓二, 清水孝彦
  • Industrial Property Rights Holder: 入江一浩, 村上一馬, 大東肇, 永尾雅哉, 白澤卓二, 清水孝彦
  • Patent Publication Number: 公開特許公報(A)特開2006-265189(P2006-265189A)
  • Filing Date: 2005-03-24