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2008 Fiscal Year Self-evaluation Report

Design and medicinal chemistry research on drugs for difficult diseases based on molecular recognition of proteases

Research Project

  • PDF
Project/Area Number 18209005
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionKyoto Pharmaceutical University

Principal Investigator

KISO Yoshiaki  Kyoto Pharmaceutical University, 薬学部, 教授 (40089107)

Project Period (FY) 2006 – 2008
Keywordsプロテアーゼ / 分子認識 / プロテアーゼ阻害剤 / ドラッグデザイン
Research Abstract

我々は基質遷移状態概念に基づいて、アスパラギン酸プロテアーゼに属するHIVプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行い、ヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアが、理想的な遷移状態ミミックであることを見いだした。さらに、低分子化にも成功した。このKNI化合物は「Nature Reviews : Drug Discovery」に取り上げられるなど大きな反響を呼び、これらの低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は、次世代抗HIV薬として期待されている。
そこでHMCイソステアを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより、組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざす。さらに、ジペプチド型低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は、既存薬耐性ウイルスに効力を示しており、変異のパターンも異なっていることから耐性と副作用の問題点克服の可能性があり、変異酵素と阻害剤の分子認識解析に基づいてデザインすることは重要である。
このようなアスパラギン酸プロテアーゼにおける有用な阻害剤設計の方法論を、マラリア発症に重要な役割を果たすplasmepsin類、アルツハイマー病に関与しているアミロイドβペプチドを生成するβセクレターゼ(BACE1)、成人T細胞白血病発症に重要なHTLV-1プロテアーゼに応用して、マラリア、アルツハイマー病、白血病のような難病克服を目指した分子認識に基づく治療薬のデザイン・合成と構造最適化・プロドラッグ等の医薬化学研究を行いその開発への指針を示す。

  • Research Products

    (9 results)

All 2009 2008 2007 2006 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (1 results) Book (1 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Structure of HIV-1 protease incomplex with potent inhibitor KNI-272 determinedby high-resolution X-ray and neutron crystallography2009

    • Author(s)
      M. Adachi, T. Kimura, Y. Kiso, 他16名
    • Journal Title

      Proc.Natl.Acad.Sci.USA 106

      Pages: 4641-4646

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Recent progress in the drug discovery of non-peptidic BACE1 inhibitors2009

    • Author(s)
      Y. Hamada, Y. Kiso
    • Journal Title

      Expert Opinion on Drug Discovery 4

      Pages: 391-416

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Combination of Non-naturalD-amino acid derivatives and allophenylnorstatine-dimethylthioproline scaffold in HIV proteaseinhibitors have high efficacy in mutant HIV2008

    • Author(s)
      S. Nakatani, T. Kimura, Y. Kiso, 他10名
    • Journal Title

      J.Med.Chem. 51

      Pages: 2992-3004

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Views onamyloid hyupothesis and secretase inhibitors fortreating Alzheimer's disease : Progress andproblems2006

    • Author(s)
      J.-T. Nguyen, A. Yamani, Y. Kiso
    • Journal Title

      Current Pharmaceutical Design 12

      Pages: 4295-4312

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] "Click peptide" : chemicalbiology-oriented synthesis of Alzheimer's disease-related amyloid β peptide(Aβ)analogues based on the"O-acyl isopeptide method"2006

    • Author(s)
      Y. Sohma, Y. Kiso
    • Journal Title

      ChemBioChem 7

      Pages: 1549-1557

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Defying difficult diseases : Synthesisof peptidomimetic protease inhibitors, prodrugforms and click peptides2007

    • Author(s)
      Y. Kiso
    • Organizer
      Modern Solid Phase Peptide Synthesis & Its Applications
    • Place of Presentation
      Port Douglas, Australia
    • Year and Date
      2007-10-17
  • [Book] Click peptides : design and applications2009

    • Author(s)
      Y. Kiso, A. Taniguchi, Y. Sohma
    • Total Pages
      379-383
    • Publisher
      Wiley Encyclopedia of Chemical Biology(Ed.T.P.Begley)
  • [Remarks] 新聞掲載 : 2009年3月10日「HIV増殖の必須たんぱく質全原子構造を解明」などの見出しで、HIVプロテアーゼとKNI-272の複合体の構造解明研究が日本経済新聞、京都新聞などの新聞に掲載された。

  • [Patent(Industrial Property Rights)] βセクレターゼ阻害活性を有する新規化合物

    • Inventor(s)
      木曽良明
    • Industrial Property Rights Holder
      木曽良明
    • Industrial Property Number
      特許(通常),特願2007-164845

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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