ゲノム全領域関連解析による脳血栓のオーダーメイド予防システムの開発

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18209023
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 山田 芳司 Mie University, 生命科学研究支援センター, 教授 (90333286)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 市原 佐保子 三重大学, 生命科学研究支援センター, 助教 (20378326)
• Keywords: ゲノム / 関連解析 / オーダーメイド予防 / 脳血管障害 / アテローム血栓性脳梗塞 / 脳血栓 / 脳出血 / くも膜下出血

Research Abstract

アテローム血栓性脳梗塞(脳血栓)についてゲノム全領域の約52万個のSNPsを同時に解析できるSNPチップ(GeneChip Mapping 500K Set, Affymetrix)を用いてゲノム全領域関連解析を行った。脳血栓群および対照群は、3つの独立した集団で合計6341例(脳血栓992例および対照5349例)について解析した。まず対象集団A(脳血栓131例・対照135例、病院受診者)についてSNPチップを用いたゲノム全領域関連解析を行い、脳血栓発症と強く関連する(P<1.0×10-^<20>)SNPsを100個抽出した。次にこの100SNPsについて対象集団B中の脳血栓705例・対照3426例(病院受診者)において関連解析を行い、脳血栓に関連するSNPsを3個検出した。これらのSNPsについて、脳血栓96例でそれぞれの連鎖不平衡ブロックのシークエンスを行い、エクソンに位置するnonsynonymous(アミノ酸の置換を伴う)SNPsを3個(このうち2個はタグSNPs)およびsynonymous SNP(タグSNP)を1個検出した。これらのSNPsについて、対象集団B(脳血栓790例・対照3435例、病院受診者)において関連解析を行い、3個のSNPsが疾患発症に関連することを認めた。これらのSNPsについてさらに対象集団C(脳血栓71例・対照1779例、地域住民)において関連解析を行い、脳血栓発症と強く関連するCELSRl遺伝子と2個のSNPs、A→G(Thr2268Ala, rs6007897)およびA→G(Ile2107Val,rs4044210)を同定した。今後は、ゲノム全領域関連解析のデータを基に、脳血栓発症に関連するSNPsをさらに探索し、精度の高いオーダーメイド予防システムを開発する予定である。また、候補遺伝子アプローチにより98遺伝子多型と脳血栓との関連について関連解析を行い、ABCAl遺伝子多型、IRAK1遺伝子多型、ROSl遺伝子多型が脳血栓の発症に、LIMK1遺伝子多型が脳出血の発症に、CYP3A4遺伝子多型がくも膜下出血の発症にそれぞれ関連することを見出した。

Research Products

• [Journal Article] Genetic factors for ischemic and hemorrhagic stroke in Japanese individuals (2008)
  • Author(s): Yamada Y, Metoki N, Yoshida H, Satoh K, Kato K, Hibino T, Yokoi K, Watanabe S, Ichihara S, Aoyagi Y, Yasunaga A, Park H, Tanaka M, Nozawa Y
  • Journal Title: Stroke 39 Pages: 2211-2218
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of genetic variants with atherothrombotic cerebral infarction among Japanese individuals with metabolic syndrome (2008)
  • Author(s): Yamada Y, Kato K, Oguri M, Yoshida T, Yokoi K, Watanabe S, Metoki N, Yoshida H, Satoh K, Ichihara S, Aoyagi Y, Yasunaga A, Park H, Tanaka M, Nozawa Y
  • Journal Title: Int J Mol Med 21 Pages: 801-808
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proinflammatory gene polymorphisms and ischemic stroke (2008)
  • Author(s): Yamada Y, Ichihara S, Nishida T
  • Journal Title: Curr Pharm Des 14 Pages: 3590-3600
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of a polymorphism of BCHE with ischemic stroke in Japanese individuals with chronic kidney disease
  • Author(s): Oguri M, Kato K, Yokoi K, Yoshida T, Watanabe S, Metoki N, Yoshida H, Satoh K, Aoyagi Y, Tanaka M, Nozawa Y, Yamada Y
  • Journal Title: Mol Med Rep (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of CELSRl as a susceptibility gene for ischemic stroke in Japanese individuals by a genome-wide association study
  • Author(s): Yamada Y, Fuku N, Tanaka M, Aoyagi Y, Sawabe M, Metoki N, Yoshida H, Satoh K, Kato K, Watanabe S, Nozawa Y, Hasegawa A, Kojima T
  • Journal Title: Atherosclerosis (In press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Genetic factors for ischemic and hemorrhagic stroke in Japanese individuals (2009)
  • Author(s): Takanori Nagahiro, Mitsutoshi Oguri, Mizuho Hirmatsu, Hiroshi Matsuo, Yumiko Yamamura, Yoshiyuki Kataoka, Manabu Miura, Yoshihisa Shibata, Yoshihiro Hanaki, Haruo Kamiya, Miyoshi Ohno, Kimihiko Kato, Tetsuo Fujimaki, Kazuhiro Yajima, Kiyoshi Yokoi, Sachiro Watanabe, Toyoaki Murohara, Yoshiji Yamada
  • Organizer: 第73回日本循環器学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-03-21
• [Presentation] Associations of genetic variants with ischemic stroke in Japanese individuals with metabolic syndrome (2009)
  • Author(s): Yoshiyuki Kataoka, Mitsutoshi Oguri, Mizuho Hiramatsu, Hiroshi Matsuo, Takanori Nagahiro, Yumiko Yamamura, Manabu Miura, Yoshihisa Shibata, Yoshihiro Hanaki, Haruo Kamiya, Miyoshi Ohno, Kimihiko Kato, Tetsuo Fujimaki, Kazuhiro Yajima, Kiyoshi Yokoi, Sachiro Watanabe, Toyoaki Murohara, Yoshiji Yamada
  • Organizer: 第73回日本循環器学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-03-20
• [Presentation] Genetic factors for ischemic and hemorrhagic stroke in Japanese individuals (2008)
  • Author(s): Mitsutoshi Oguri, Haruo Kamiya, Miyoshi Ohno, Norifumi Metoki, Hidemi Yoshida, Kei Satoh, Kimihiko Kato, Kiyoshi Yokoi, Sachiro Watanabe, Yukitoshi Aoyagi, Masashi Tanaka, Yoshinori Nozawa, Toyoaki Murohara, Yoshiji Yamada
  • Organizer: The 81th Scientific Sessions of American Heart Association
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2008-11-11
• [Presentation] Identification of the genetic risk for myocardial infarction and ischemic stroke by candidate gene approach and genome-wide association study (2008)
  • Author(s): Yoshiji Yamada
  • Organizer: The 11th Cardiovascular Genomics and Atherosclerosis Symposium
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2008-10-31
• [Book] Clinical Cardiovascular Genetics : Principle and Practice
  • Author(s): Yamada Y, Ichihara S, Nishida T
  • Publisher: Oxford University Press(in press)
• [Remarks]
  • URL: http://www.mie-u.ac.jp/research/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 脳梗塞の遺伝的リスク検出法 (2009)
  • Inventor(s): 山田芳司, 小島俊男, 村上和美
  • Industrial Property Rights Holder: 三重大学, 理化学研究所
  • Industrial Property Number: 特願2009-011495
  • Filing Date: 2009-01-22