2006 Fiscal Year Annual Research Report
チャネルを標的とした小児てんかんの遺伝子解析とモデル動物作出
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18209035
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
廣瀬 伸一 福岡大学, 医学部, 教授 (60248515)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三角 佳生 福岡大学, 医学部, 助教授 (10148877)
上原 明 福岡大学, 医学部, 助教授 (60140745)
荒木 喜美 熊本大学, 学内共同利用施設, 助教授 (90211705)
斎藤 亮 福岡大学, 薬学部, 助手 (80122696)
高野 行夫 福岡大学, 薬学部, 教授 (50113246)
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| Keywords | チャネル / 受容体 / てんかん / 中枢神経 / 遺伝子 |
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| Research Abstract |
ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体αサブユニット遺伝子Chrna4にS284L異常を持つ遺伝子改変モデルラット(S284L-Tg)の作出に成功した。その後、さらにS284L-Tgの詳細な解析を行い、特徴的な睡眠中発作の発現機序の解明を試みた。変異トランスジーンは中枢神経系で発現しており、それは変異Chrna4とwild typeがほぼ半量でヘテロ変異を有するヒトで想定される状態を呈していた。S284L-Tgは、ほぼすべての個体でヒトADNFLEと同様に睡眠中(Slow wave sleep : SWS)に前頭葉を焦点とする自発けいれんを示すことを確認した。S284L-Tgの発作はヒトADNFLEに特徴的な3種類の発作、nocturnal paroxysmal dystonia、nocturnal paroxysmal arousal、episodic nocturnal wanderingに酷似していた。観察される発作波はcarbamazepineではなくdiazepamやzonisamideで抑制され、S284L変異を有するADNFLEでの抗てんかん薬の感受性に類似した。覚醒から睡眠(SWS)に移行する段階でのGABA遊離はS284L-Tg及び同胞非組換体で共に有意な変化は認めなかった。しかし、同胞非組換体で覚醒からSWSへの移行段階で通常認められる、グルタミン酸とアセチルコリンの遊離減少がS284L-Tgで認められなかった。前頭葉スライスパッチクランプを用いた解析では、S284L-Tgはグルタミン酸系には影響せず、GABA系伝達機能への亢進効果が欠如していた。以上から覚醒から睡眠への移行段階での相対的グルタミン酸伝達機能の亢進が、特徴的な睡眠中発作の発現機序の一端をなすと考えられた。今後はS284L-Tgをてんかんの治療法開発に応用したい。
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