転写因子NF-kB制御による安全な肝臓移植法の開発

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18209041
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 藤堂 省 Hokkaido University, 大学院・医学研究科, 教授 (60136463)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梅澤 一夫 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (70114402) ; 岸野 吏志 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (90373026) ; 古川 博之 北海道大学, 大学院・医学研究科, 特任教授 (70292026) ; 尾崎 倫孝 北海道大学, 大学院・医学研究科, 特任教授 (80256510)
• Keywords: NF-KB / DHMEQ / 免疫抑制 / 臓器保存 / 虚血・再かん流障害

Research Abstract

1) 新規NF-kB阻害剤DHMEQのin vitroにおける免疫抑制効果の検討
H18年度の検討に引き続いて、マウス免疫担当細胞の応性に対する新規NF-kB阻害剤DHMEQのin vitroでの効果の確認とその機序を検討した。マウスT細胞をもちいた実験で、DHMEQは抗体・抗原刺激による細胞増殖を用量依存性に抑制し、それに伴う増殖性サイトカイン(IL-2,IFN一γ)産生も抑制した。樹状細胞でLPS/TNF一α刺激に伴う細胞成熟および活性化(CD40,CD80,CD86,MHC class IIの発現)を用量依存性に抑制した。Kupffer細胞では、LPS刺激によるTNF-α及びIL-6産生を抑制することが示された。
2) 新規NF-kB阻害剤DHMEQのin vivoにおける免疫抑制効果の検討
1) 移植モデル(マウス心移植による急性拒絶および慢性拒絶モデル)および糖尿病マウスへの膵島移植モデルにおけるDHMEQ の免疫抑制作用を確認し(グラフト生着率の改善)、それらに関わる炎症性サイトカイン産生の抑制を確認した。
2) DHMEQ による血管内皮細胞および血管平滑筋細胞の増殖抑制効果を確認し、小動物モデルにて動脈硬化抑制にたいする効果を確認した。
3) DHMEQにより樹状細胞の分化が抑制されることを確認し、小動物モデルにより分化抑制され樹状細胞が移植後の拒絶反応を制能することを確認した。
3) 新規NF-kB阻害剤DHMEQのin vitroにおける肝保存効果の検討
H18年度のin vitroの検討では、肝細胞とクッパー細胞の共培養実験を行ない、低酸素・再酸素化状態により引き起こされる肝細胞障害は非常に程度が強いものの、DHMEQにて効果的に抑制されることを確認した。その作用機序は、クッパー細胞のNF-kB活性を抑えることにより、TNF-alphaなどのサイトカイン分泌を抑えることにより発現することによると考えられた。この結果をもとに、ラット単離肝還流装置をもちいて、臓器レベルでの虚血・再かん流実験をおこない、DHMEQの効果を確認している。H19年度は、ラット単離肝潅流装置のセットアップ(潅流装置の組み立ておよび種々のマーカーのモニタリング方法の確立)を完了させ、ラットからの肝摘出手技の確立と実際のex vivoでの潅流実験を行なった。

Research Products

• [Journal Article] The effect of antagonism of adenosine A1 receptor against ischemia and reperfusion injury of the liver (2007)
  • Author(s): Magata S, Taniguchi M, Suzuki T, Shimamura T, Fukai M, Furukawa H, Fujita M, Todo S
  • Journal Title: Journal of Surgical Research 139 Pages: 7-14
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Novel Fully Human Anti-CD40 Monoclonal Antibody, 4D11, for Kidney Transplantation in Cynomolgus Monkeys (2007)
  • Author(s): Imai A, Suzuki T, Sugitani A, Itoh T, Ueki S, Aoyagi T, Yamashita K, Taniguchi M, Takahashi N, Miura T, Shimamura T, FurukawaH, Todo S
  • Journal Title: Transplantation 84(8) Pages: 1020-1028
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The novel NF-kB inhibitor, Dehydroxymethylepoxyquinomicin(DHMEQ)prevents local and remote organ injury following intestinal ischemia/reperfusion in rats.
  • Author(s): Tomomi Suzuki, Kenichiro Yamashita, Wataru Jomen, Shinya Ueki, Takeshi Aoyagi, Moto Fukai, Hiroyuki Furukawa, Kazuo Umezawa, Michitaka Ozaki, Satoru Todo
  • Journal Title: J Surg Res (In press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] "THE IMMUNOMODULATORY EFFECT OF DONOR SPECIFIC TRANSFUSION PLUS NF-kB BLOCKADE BY UTILIZING A NOVEL INHIBITOR, DHMEQ. (2008)
  • Author(s): Ryoichi Goto, Kenichiro Yamashita, Takeshi Aoyagi, Shinya Ueki, Rumi Igarashi, Motohiro Uno, Tetsu Oura, Masaaki Watanabe, Tomohiro Shibata, Masahiko Taniguchi, Tomomi Suzuki, Tsuyoshi Shimamura, Hiroyuki furukawa, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Satoru Todo
  • Organizer: 8th international conference
  • Place of Presentation: Berlin, Germany Intercontinental Berlin hotel
  • Year and Date: 20080214-17
• [Presentation] 選択的NFkB阻害剤DHMEQのドナー投与によるマウス膵島肝内移植成績の改善効果 (2008)
  • Author(s): 高橋 徹、松本秀一朗、敦賀陽介、葛西弘規、細田充主、渡辺正明、古川博之、松下通明、藤堂 省、尾崎倫孝、梅澤一夫
  • Organizer: 第20回代用臓器・再生医学研究会
  • Place of Presentation: 札幌 北海道大学学術交流会館
  • Year and Date: 2008-02-02
• [Presentation] Nuclear factor kappa B阻害とDonor specific transfusion併用による免疫抑制効果 (2007)
  • Author(s): 後藤了一
  • Organizer: 第43回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 20071122-24
• [Presentation] Donor pretreatment with a novel NF-kB inhibitor, DHMEQ can a lleviate the graft damage in syngenic marginal islet transplantation. (2007)
  • Author(s): Tohru Takahashi, Suichiro Matsumoto, Yosuke Tsuruga, Hironori Kasai, Masaaki Watanabe, Michitaka Ozaki, Hiroyuki Furukawa, Michiaki Matsushita, Kazuo Umezawa and Satoru Todo
  • Organizer: Cell Transplantation society 2007 Joint Conference
  • Place of Presentation: Minneapolisハイアットリージェンシー
  • Year and Date: 20070915-20
• [Presentation] "EFFECT OF A NOVEL NF-kB INHIBITOR, DEHYDROXYMETHYLEPOXYQUINOMICIN IN COMBINATION WITH DONOR SPECIFIC TRANSFUSION IN MOUSE HEART TRANSPLANTATION. (2007)
  • Author(s): Ryoichi Goto, Kenichiro Yamashita, Takeshi Aoyagi, Motohiro Uno, Shinya Ueki, Tomoo Itoh, Masahiko Taniguchi, Tomomi Suzuki, Tsuyoshi Shimamura, Hiroyuki Furukawa, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Satoru Todo
  • Organizer: American Transplant Congress
  • Place of Presentation: San Francisco, CA Moscone West Convention Cneter
  • Year and Date: 20070505-09
• [Presentation] 新規NF-kB阻害剤"DHMEQ"の漫性拒絶反応抑制効果 (2007)
  • Author(s): 植木伸也、山下健一郎、青柳武史、鈴木友己、谷口雅彦、嶋村剛、梅澤一夫、古川博之、尾崎倫孝、藤堂 省
  • Organizer: 第107回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 20070411-13
• [Presentation] The SDF-1 and CXCR4 Interaction is Critical for the Development of Transplantation Arteriosclerosis(SDF-1とCXCR4の結合が漫性拒絶の進行に重要である) (2007)
  • Author(s): 崎浜秀康、増永太郎、山下健一郎、橋本 卓、猪部 学、藤堂 省、上出利光
  • Organizer: 第11回北海道移植フォーラム
  • Place of Presentation: 札幌 北海道大学学術交流会館
  • Year and Date: 2007-05-26