2007 Fiscal Year Annual Research Report
転写因子NF-kB制御による安全な肝臓移植法の開発
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18209041
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
藤堂 省 Hokkaido University, 大学院・医学研究科, 教授 (60136463)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梅澤 一夫 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (70114402)
岸野 吏志 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (90373026)
古川 博之 北海道大学, 大学院・医学研究科, 特任教授 (70292026)
尾崎 倫孝 北海道大学, 大学院・医学研究科, 特任教授 (80256510)
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| Keywords | NF-KB / DHMEQ / 免疫抑制 / 臓器保存 / 虚血・再かん流障害 |
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| Research Abstract |
1) 新規NF-kB阻害剤DHMEQのin vitroにおける免疫抑制効果の検討
H18年度の検討に引き続いて、マウス免疫担当細胞の応性に対する新規NF-kB阻害剤DHMEQのin vitroでの効果の確認とその機序を検討した。マウスT細胞をもちいた実験で、DHMEQは抗体・抗原刺激による細胞増殖を用量依存性に抑制し、それに伴う増殖性サイトカイン(IL-2,IFN一γ)産生も抑制した。樹状細胞でLPS/TNF一α刺激に伴う細胞成熟および活性化(CD40,CD80,CD86,MHC class IIの発現)を用量依存性に抑制した。Kupffer細胞では、LPS刺激によるTNF-α及びIL-6産生を抑制することが示された。
2) 新規NF-kB阻害剤DHMEQのin vivoにおける免疫抑制効果の検討
1) 移植モデル(マウス心移植による急性拒絶および慢性拒絶モデル)および糖尿病マウスへの膵島移植モデルにおけるDHMEQ の免疫抑制作用を確認し(グラフト生着率の改善)、それらに関わる炎症性サイトカイン産生の抑制を確認した。
2) DHMEQ による血管内皮細胞および血管平滑筋細胞の増殖抑制効果を確認し、小動物モデルにて動脈硬化抑制にたいする効果を確認した。
3) DHMEQにより樹状細胞の分化が抑制されることを確認し、小動物モデルにより分化抑制され樹状細胞が移植後の拒絶反応を制能することを確認した。
3) 新規NF-kB阻害剤DHMEQのin vitroにおける肝保存効果の検討
H18年度のin vitroの検討では、肝細胞とクッパー細胞の共培養実験を行ない、低酸素・再酸素化状態により引き起こされる肝細胞障害は非常に程度が強いものの、DHMEQにて効果的に抑制されることを確認した。その作用機序は、クッパー細胞のNF-kB活性を抑えることにより、TNF-alphaなどのサイトカイン分泌を抑えることにより発現することによると考えられた。この結果をもとに、ラット単離肝還流装置をもちいて、臓器レベルでの虚血・再かん流実験をおこない、DHMEQの効果を確認している。H19年度は、ラット単離肝潅流装置のセットアップ(潅流装置の組み立ておよび種々のマーカーのモニタリング方法の確立)を完了させ、ラットからの肝摘出手技の確立と実際のex vivoでの潅流実験を行なった。
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[Journal Article] A Novel Fully Human Anti-CD40 Monoclonal Antibody, 4D11, for Kidney Transplantation in Cynomolgus Monkeys2007
Author(s)
Imai A, Suzuki T, Sugitani A, Itoh T, Ueki S, Aoyagi T, Yamashita K, Taniguchi M, Takahashi N, Miura T, Shimamura T, FurukawaH, Todo S
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Journal Title
Transplantation 84(8)
Pages: 1020-1028
Peer Reviewed
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[Journal Article] The novel NF-kB inhibitor, Dehydroxymethylepoxyquinomicin(DHMEQ)prevents local and remote organ injury following intestinal ischemia/reperfusion in rats.
Author(s)
Tomomi Suzuki, Kenichiro Yamashita, Wataru Jomen, Shinya Ueki, Takeshi Aoyagi, Moto Fukai, Hiroyuki Furukawa, Kazuo Umezawa, Michitaka Ozaki, Satoru Todo
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Journal Title
Peer Reviewed
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[Presentation] "THE IMMUNOMODULATORY EFFECT OF DONOR SPECIFIC TRANSFUSION PLUS NF-kB BLOCKADE BY UTILIZING A NOVEL INHIBITOR, DHMEQ.2008
Author(s)
Ryoichi Goto, Kenichiro Yamashita, Takeshi Aoyagi, Shinya Ueki, Rumi Igarashi, Motohiro Uno, Tetsu Oura, Masaaki Watanabe, Tomohiro Shibata, Masahiko Taniguchi, Tomomi Suzuki, Tsuyoshi Shimamura, Hiroyuki furukawa, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Satoru Todo
Organizer
8th international conference
Place of Presentation
Berlin, Germany Intercontinental Berlin hotel
Year and Date
20080214-17
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[Presentation] "EFFECT OF A NOVEL NF-kB INHIBITOR, DEHYDROXYMETHYLEPOXYQUINOMICIN IN COMBINATION WITH DONOR SPECIFIC TRANSFUSION IN MOUSE HEART TRANSPLANTATION.2007
Author(s)
Ryoichi Goto, Kenichiro Yamashita, Takeshi Aoyagi, Motohiro Uno, Shinya Ueki, Tomoo Itoh, Masahiko Taniguchi, Tomomi Suzuki, Tsuyoshi Shimamura, Hiroyuki Furukawa, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Satoru Todo
Organizer
American Transplant Congress
Place of Presentation
San Francisco, CA Moscone West Convention Cneter
Year and Date
20070505-09
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