2007 Fiscal Year Annual Research Report
ヒトてんかんと同じ遺伝子異常を持つモデル動物の作出とその比較ゲノミクス的病態
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18300137
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
上野 伸哉 Hirosaki University, 大学院・医学研究科, 教授 (00312158)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 元宏 三重大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10281916)
冨山 誠彦 弘前大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (40311542)
荒木 喜美 熊本大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (90211705)
福澤 雅司 弘前大学, 農学生命科学部, 准教授 (10231557)
右田 啓介 弘前大学, 大学院・医学研究科, 助教 (10352262)
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| Keywords | 脳・神経 / てんかん / 遺伝子改変動物 / 疾患モデル / イオンチャネル |
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| Research Abstract |
ヒト夜間前頭葉てんかん(ADNLF)の原因遺伝子(CHRNA4)はニコチニックAChチャンネルをコードしており、α4及びβ2サブユニットに数種類の変異が人より見つかっている。このなかでα4サブユニットにヒトと同じ変異を持つ遺伝子改変動物(S284L-TG)をラットを用い作出した。本年度はβ2サブユニットの変異を導入したラット4系統に対し、変異遺伝子mRNAおよび蛋白レベルにおける発現量、導入遺伝子のコピー数に関して解析した。4系統中、コピー数が非常に多いもの(100を超える)に関しては、ヒトてんかんモデルとしては不適と判断した。残った2系統に関して脳波記録およびビデオによる行動観察同時記録により自発性痙攣発作が観察された。また1年以上の長期飼育が可能であり、繁殖性にも特に異常は見られなかった。また、幼若期から、老齢期の動物の組織学検索においては奇形等など著明な解剖学的異常は見られなかった。これらのβ2を導入した遺伝子改変動物は、発現量、組織学的検索、長期飼育、繁殖性には異常なく、自発痙攣発作の行動および脳波上での痙攣発作が見られることより、てんかんのモデル動物として今後、機能解析に値すると考えられた。また、α4の変異であるS284L-TGの機能解析において、GABA系の機能低下が電気生理学的手法により確認された。このようなGABA系の機能低下が痙攣発作が確立する前に起きており、てんかん源性の一つの過程として重要な役割を果たすと考えられた。
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