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2007 Fiscal Year Annual Research Report

がん抑制タンパク質p53四量体形成変異による不活性化機構の解明と機能修復剤の開発

Research Project

Project/Area Number 18310140
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

坂口 和靖  Hokkaido University, 大学院・理学研究院, 教授 (00315053)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 今川 敏明  北海道大学, 大学院・先端生命科学研究院, 准教授 (20142177)
中馬 吉郎  北海道大学, 大学院・理学研究院, 助教 (40372263)
Keywords癌抑制タンパク質 / 変異体 / オリゴマー / ペプチド / フォールデイング
Research Abstract

がん抑制タンパク質p53の機能発現のためには四量体の形成が必須である。変異によるp53機能の不活性化機構の解明は、p53遺伝子のヒト悪性腫瘍に見られるミスセンス変異による細胞がん化を理解する上で極めて重要である。本研究では、四量体形成ドメイン変異によるp53機能の不活性化機構を解明し、四量体形成安定化を介した変異体タンパク質の機能修復活性をもつ薬剤開発を目指している。本年度は、以下の成果を得た。
(1)ゲルろ過によるp53TDペプチドの多量体構造の網羅的解析を行った結果、悪性腫瘍に見られる41種の変異のうち、5種の変異型TDペプチド(L330P,L330R,R337P,R342P,L344P)は単量体で存在し、3種(F341C,L344R,A347T)は二量体で存在していることが判明した。
(2)変異型とのヘテロオリゴマー形成が天然型に及ぼす影響を明らかにするため、ヘテロオリゴマー形成能およびヘテロオリゴマー安定性を解析した。その結果、変異型は天然型とヘテロオリゴマーを形成し、変異型は天然型とのヘテロオリゴマー形成によって安定化されることを見出した。現在、ヘテロオリゴマー形成が天然型の安定性に及ぼす影響を解析中である。
(3)p53TDペプチドに特異的に結合するアミノ酸配列をPhage Display Libraryからスクリーニングするための温度可変を用いる新しい手法を開発した。この方法により得られた短鎖ペプチドによって変異型p53四量体構造を5℃程度安定化させることに成功した。

  • Research Products

    (15 results)

All 2008 2007

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Differential Recognition of Phosphorylated Transactivation Domains of p53 by Different p300 Domains.2008

    • Author(s)
      S. Polley
    • Journal Title

      J. Mol. Biol. 371

      Pages: 8-12

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Characterization of the Active Site and a Unique Uncompetitive Inhibitor of the PPM1-type Protein Phosphatase PPM1D2008

    • Author(s)
      Y. Chuman
    • Journal Title

      Protein & Peptide Lett. (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Correlation of Oligomeric Structure and Transcriptional Activity of p53 Mutants2008

    • Author(s)
      K. Sakaguchi
    • Journal Title

      Peptide Science 2007

      Pages: 69-70

  • [Journal Article] Screening of Peptides to Stabilize the p53 Tetramer Formation from Phage Displayed Library2008

    • Author(s)
      T. Nomura
    • Journal Title

      Peptide Science 2007

      Pages: 315-316

  • [Journal Article] Correlation between expression level in E. coli and Stability of oligomeric structure of the p53 tetramerization domain2008

    • Author(s)
      H. Miyazaki
    • Journal Title

      Peptide Science 2007

      Pages: 317-318

  • [Journal Article] Structural photomodulation of peptides with azobenzoate derivative in peptide backbone2008

    • Author(s)
      R. Kamada
    • Journal Title

      Peptide Science 2007

      Pages: 447-448

  • [Presentation] ターン部位にアゾベンゼンアミノ酸誘導体を導入したペプチドの光による構造制御2008

    • Author(s)
      中馬 吉郎
    • Organizer
      分子情報生命科学シンポジウム2008
    • Place of Presentation
      北海道大学(北海道)
    • Year and Date
      2008-02-29
  • [Presentation] 癌抑制タンパク質p53四量体形成ドメインペプチドの空隙充填による自己組織可能への影響2008

    • Author(s)
      野村 尚生
    • Organizer
      分子情報生命科学シンポジウム2008
    • Place of Presentation
      北海道大学(北海道)
    • Year and Date
      2008-02-29
  • [Presentation] Stability of oligomeric structure is the key factor for transcriptional activity in tumor suppressor protein p532007

    • Author(s)
      今川 敏明
    • Organizer
      BMB2007(第30回日本分子生物学会年会 第80回日本生化学会大会 合同大会)
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      20071211-15
  • [Presentation] Correlation of Oligomeric Structure and Transcriptional Activity of p53 Mutants2007

    • Author(s)
      坂口 和靖
    • Organizer
      第44回 ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      富山国際会議場(富山)
    • Year and Date
      20071107-09
  • [Presentation] Screening of Peptides to Stabilize the p53 Tetramer Formation from Phage Displayed Library2007

    • Author(s)
      野村 尚生
    • Organizer
      第44回 ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      富山国際会議場(富山)
    • Year and Date
      20071107-09
  • [Presentation] Structural photomodulation of peptides with azobenzoate derivative in peptide backbone2007

    • Author(s)
      鎌田 瑠泉
    • Organizer
      第44回 ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      富山国際会議場(富山)
    • Year and Date
      20071107-09
  • [Presentation] Correlation between expression level in E. coli and stability of oligomeric structure of the p53 tetramerization domain2007

    • Author(s)
      宮崎 広充
    • Organizer
      第44回 ペプチド討論会
    • Place of Presentation
      富山国際会議場(富山)
    • Year and Date
      20071107-09
  • [Presentation] Substrate Preference of p53-inducible Protein Phosphatase PPM1D2007

    • Author(s)
      八木寛陽
    • Organizer
      4th International Peptide Symposium
    • Place of Presentation
      Cairns, Australia
    • Year and Date
      20071021-25
  • [Presentation] Effects of Tumor-Associated Mutations in the p53 Tetramerization Domain on Oligomerization State and Transcriptional Activity2007

    • Author(s)
      鎌田瑠泉
    • Organizer
      20th American Peptide Society Symposium
    • Place of Presentation
      Montreal, Canada
    • Year and Date
      20070626-30

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Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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