2008 Fiscal Year Annual Research Report
神経ペプチドPACAPを標的とした精神疾患病態への分子遺伝学的アプローチ
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18390025
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
新谷 紀人 Osaka University, 薬学研究科, 助教 (10335367)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬場 明道 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (70107100)
吾郷 由希夫 大阪大学, 薬学研究科, 助教 (50403027)
橋本 亮太 大阪大学, 子どものこころの分子制御機構研究センター, 特任准教授 (10370983)
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| Keywords | 神経ペプチドPACAP / 精神疾患・障害 / うつ病 / 遺伝子改変マウス / 疾患モデル / ADHD / セロトニン神経 / early growth response |
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| Research Abstract |
本研究は、神経ペプチドPACAPおよびそのシグナル系の関連分子に関する、統合失調症・双極性障害・注意欠陥多動性障害などの精神疾患・障害における病態的意義を確立することを目的とし、申請者らが創出した変異マウスの解析から必然的に導き出された新規のアプローチにより、その機序を探るものであり、次の各点に関する解析を目指す:1)PACAP欠損マウスの精神・神経機能変化に関する、分子神経化学・行動薬理学・解剖生理学的解析、2)ヒト疾患および量的形質としての中間表現型についてのPACAPあるいは関連遺伝的との関連研究、3)既知の統合失調症関連・リスク遺伝子(DISCI等)との機能的連関の解析。以上より、統合失調症等の疾患分子基盤およびこころのメカニズム研究の展開を試み、平成20年度においては、下記の研究成果を得た。
1)PACAP欠損マウスの解析から導かれた“ADHD治療薬と5-HT_<1A>受容体作動薬併用による運動量抑制作用"の普遍性を行動薬理学的手法により明らかにし、またその作用点としての前頭皮質の重要性を示唆した。
2)PACAP欠損マウスのストレス適応障害について、扁桃核-室傍核経路における神経活性化障害と、大脳皮質前頭前野における5-HT受容体機能障害の関連を示唆した。
3)初代培養神経細胞において、5-HT_2受容体を介した幻覚発現に関わるシグナルegr-2(early growth response-2)の遺伝子発現が、グルタミン酸やBDNF、PACAPで促進されること等を見出した。
以上、PACAPとセロトニン、グルタミン酸神経との関わりを示唆するin vivoおよびin vitroの成果を得るとともに、その相互作用解析に有用となる実験系の構築を達成した。
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