2006 Fiscal Year Annual Research Report
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18390028
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
黒瀬 等 九州大学, 大学院薬学研究院, 教授 (10183039)
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| Keywords | 心肥大応答 / 心筋線維化応答 / G_qタンパク質 / アンジオテンシン受容体 / 細胞内Ca^<2+>濃度 / ホスホリパーゼC / G_<12>タンパク質 / TRPCチャネル |
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| Research Abstract |
アンジオテンシンII(Ang II)で心筋細胞を刺激すると、心筋細胞は肥大する。Ang II受容体刺激による心肥大応答には、細胞内カルシウム濃度([Ca^<2+>]_i)の上昇を介した転写因子NFATの核移行および転写活性化が重要である。また、心筋の線維化は心肥大に伴って生じることから、本年度はラット新生仔心室筋細胞を用いて、Ang II受容体刺激によるNFAT活性化に続く心肥大応答および肥大応答の原因となるCa^<2+>シグナル経路について検討した。新生仔心室筋細胞をAng IIで刺激すると、一過的な[Ca^<2+>]_i上昇とそれに続く持続的な[Ca^<2+>]_i上昇が引き起こされた。このCa^<2+>応答は、Gα_qを介したホスホリパーゼCの活性化によって生じることが、ホスホリパーゼC阻害剤処置またはGα_qに対するRGSドメイン(GRK2-RGS)の発現により明らかになった。一過的[Ca^<2+>]_i上昇は、IP_3受容体選択的阻害剤Xestspongin Cによってほぼ完全に阻害されたのに対し、持続的な[Ca^<2+>]_i上昇は受容体活性化Ca^<2+>チャネル阻害剤(SKF96365)あるいはL型Ca^<2+>チャネル阻害剤(nitrendipine)により抑制された。さらに、Ang II受容体刺激によるNFATの核移行および転写活性化は、Xestspongin Cでは阻害されず、nitrendipineやSKF96365により阻害された。電気生理学的測定の結果、Ang II受容体刺激により脱分極が引き起こされること、またこの脱分極応答はジアシルグリセロール(DAG)リパーゼ阻害剤処置により増強されることが示された。脱分極応答は、SKF96365処置により抑制されたこと、また受容体活性化Ca^<2+>チャネルとしてTRPCチャネルが知られていることから、心筋細胞における各TRPCホモログの機能を調べた。その結果、DAG感受性TRPCチャネル(TRPC3/C6)が心筋でのNFATの核内移行、心肥大応答に関与していることが明らかとなった。
これまで、Gタンパク質共役型受容体を刺激したときに観察される[Ca^<2+>]_i上昇は、G_q-IP_3を介したシグナリング経路によって説明されてきた。しかし、本研究により、IP_3を介したシグナル経路ではなくDAG-TRPCを介したシグナル経路が、NFAT活性化および肥大応答に重要であることが明らかとなった。
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[Journal Article] Clathrin required for phosphorylation and internalization of β_2-adrenergic receptor by G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2).2006
Author(s)
Mangmool, S., Haga, T., Kobayashi, H., Kim, K-M., Nakata, H., Nishida, M., Kurose, H.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry 281(42)
Pages: 31940-31949
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[Journal Article] TRPC3 and TRPC6 are essential for angiotensin II-induced cardiac hypertrophy.2006
Author(s)
Onohara, N., Nishida, N., Inoue, R., Kobahasyi, H., Sumimoto, H., Sato, Y., Mori, Y., Nagao, T., Kurose, H.
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Journal Title
EMBO Journal 25(22)
Pages: 5305-5316
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[Journal Article] Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells.2006
Author(s)
Kimura, T., Tomura, H., Mogi, C., Kuwabara, A., Ishiwara, M., Shibasawa, K., Sato, K., Ohwada, S., Im, D.S, Kurose, H., Ishizuka, T., Murakami, M., Okajima, F.
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Journal Title
Cellular Signalling 18(6)
Pages: 841-850
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[Journal Article] Heterotrimeric G protein Gα_<13>-induced induction of cytokine mRNAs through two distinct pathways in cardiac fibroblasts.2006
Author(s)
Naganatsu, Y., Nishida, M., Onohara, N., Fukutomi, M., Maruyama, Y., Kobayashi, H., Sato, Y., Kurose, H.
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Journal Title
Journal of Pharmacological Sciences 101
Pages: 144-150
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[Journal Article] Beta-blockers shows inverse agonism to a novel constitutively active mutant of β_1-adrenoceptor.2006
Author(s)
Ahmed, M., Muntasir, H.A., Hossain, M., Isiguro, M., Komiyama, T., Muramatsu, I., Kurose, H., Nagatomo, T.
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Journal Title
Journal of Pharmacological Sciences 102
Pages: 167-172
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