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2008 Fiscal Year Annual Research Report

多機能プロテアーゼオキシトシナーゼサブファミリーの作用メカニズム研究

Research Project

Project/Area Number 18390031
Research InstitutionThe Institute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

辻本 雅文  The Institute of Physical and Chemical Research, 辻本細胞生化学研究室, 主任研究員 (00281668)

Keywordsアミノペプチダーゼ / オキシトシナーゼサブファミリー / 脂肪細胞由来ロイシンアミノペプチダーゼ / 白血球由来アルギニンアミノペプチダーゼ / リーベリン
Research Abstract

オキシトシナーゼサブファミリーに属するヒト脂肪細胞由来ロイシンアミノペプチダーゼ(A-LAP/ERAP-1)の基質認識に関与する残基を探索し、Gln-181を同定した。本残基をAspに変換したところ、人工基質に対する基質特異性が中性アミノ酸から塩基性アミノ酸へと劇的に変化した。また天然ペプチド基質に対してもその基質特異性が大きく変化することを見出した。これらの変化は対応する残基がAspである白血球由来アルギニンアミノペプチダーゼ(L-RAP/ERAP-2)の(人工基質、天然基質双方への)基質特異性とよく一致することから、両酵素の進化上の親近性がさらに確認されるとともに、両酵素の進化過程における分岐が小胞体での抗原ペプチドの生成の多様性を生み出していったものと考えられた。本研究によりオキシトシナーゼサブファミリー酵素が基質となるペプチドのN-末端アミノ酸残基を認識するメカニズムの一端が明らかになるとともに、進化過程において両酵素が分岐したことによりプロセシング可能な抗原ペプチドのレパートリーが著しく増加したことで、生体防御能が高まっていったことを示唆できたと考えている。
また本サブファミリー酵素群の類縁酵素であるリーベリンが変異したアミノ末端アミノ認識モチーフを有していることを利用して、本モチーフ(GXMEN)の酵素反応への寄与について検討した。その結果本モチーフが基質ペプチドの長さおよび隣接する残基の認識に関わることで、その基質特異性の決定に関与することが明らかとなった。
以上、本研究の成果はオキシトシナーゼサブファミリーを含むM1アミノペプチダーゼの基質認識機構の解明に資する新たな知見を提供するものであり、これら酵素を標的とした創薬研究に有用であると考える。

  • Research Products

    (10 results)

All 2009 2008

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Glutamine-181 is crucial in the enzymatic activity and substrate specificity of human endoplasmic reticulum aminopeptidase-12008

    • Author(s)
      Yoshikuni Goto
    • Journal Title

      Biochemical Journal 416

      Pages: 109-116

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The effect of recombinant aminopeptidase A on hypertension in spontaneously hypertensive rats : its effect in comparison with candesartan2008

    • Author(s)
      Masakazu Ishii
    • Journal Title

      Hormone and Metabolic Research 40

      Pages: 887-891

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Biochemical and enzymatic properties of M1 family of aminopeptidases involved in the regulation of blood pressure2008

    • Author(s)
      Masafumi Tsujimoto
    • Journal Title

      Heart Failure Reviews 13

      Pages: 285-291

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 小胞体アミノペプチダーゼの酵素活性と機能制御機構2009

    • Author(s)
      辻本雅文
    • Organizer
      日本農芸化学会2009年度大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      20090300
  • [Presentation] 小胞体アミノペプチダーゼの基質認識機構2009

    • Author(s)
      後藤芳邦、丹治弘江、服部 明、辻本雅文
    • Organizer
      日本薬学会第129年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20090300
  • [Presentation] 点変異導入によるヒト laeverin のHis379残基の機能解明2008

    • Author(s)
      有坂尚美
    • Organizer
      第31回日本分子生物学会年会/第81回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2008-12-10
  • [Presentation] 脂肪細胞由来ロイシンアミノペプチダーゼのGln-181残基は基質特異性に重要である2008

    • Author(s)
      後藤芳邦
    • Organizer
      第31回日本分子生物学会年会/第81回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2008-12-10
  • [Presentation] 膜結合型M1アミノペプチダーゼの酵素活性とその制御2008

    • Author(s)
      辻本雅文
    • Organizer
      第13回病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター学会
    • Place of Presentation
      吹田/大阪
    • Year and Date
      2008-08-23
  • [Presentation] 脂肪細胞由来ロイシンアミノペプチダーゼのGln-181残基は基質特異性に重要である2008

    • Author(s)
      後藤芳邦
    • Organizer
      第13回病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター学会
    • Place of Presentation
      吹田/大阪
    • Year and Date
      2008-08-22
  • [Presentation] ヒト Laeverin の酵素学的性状の発現におけるHis-379残基の役割2008

    • Author(s)
      有坂尚美
    • Organizer
      第13回病態と治療におけるプロテアーゼとインヒビター学会
    • Place of Presentation
      吹田/大阪
    • Year and Date
      2008-08-22

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Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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