2006 Fiscal Year Annual Research Report
内在性神経毒処置したP糖蛋白欠損病態モデルマウスを用いたパーキンソン病薬の開発
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18390037
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
太田 茂 広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (60160503)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古武 弥一郎 広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 講師 (20335649)
杉原 数美 広島大学, 薬学部, 教務員 (20271067)
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| Keywords | パーキンソニズム / テトラヒドロイソキノリン / P糖蛋白質 / 神経毒 / プロドラッグ |
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| Research Abstract |
本研究の第一の目的は、1-メチルテトラヒドロイソキノリン類縁体の中から抗パーキンソン病薬として開発できるものを選出するところにある。既に水酸基を有する1-メチルテトラヒドロイソキノリン誘導体が抗活性であることを見出しているが、水溶性が高くなるために脳移行性が低下するという欠点も存在する。そこで脳移行性を高める修飾を検討した。
具体的には脳移行後容易に加水分解酵素によって元の化合物に戻ることの出来るプロドラツグとして脂溶性カルボン酸を用いたエステル体の合成を行った。特に加水分解活性が異なることが期待される電子吸引性置換基を持つp置換安息香酸や電子供与性置換基を持つp置換安息香酸をもちいたエステル化合物群の合成を行った。
パーキンソン病の遺伝的要因の一つとして異物排泄機能を有するP糖蛋白質とパーキンソン病との関連が予想されることから、P糖蛋白質のノックアウトマウスを購入し、薬効評価に必要な動物数を確保する目的で繁殖を行った。この際、各々のマウスのDNA抽出を行い、特定プライマーを用いたPCRによりジェノタイピングを決定し、以降の実験に供した。
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