2006 Fiscal Year Annual Research Report
肥満・インスリン抵抗性における膵β細胞の代償的過形成の転写制御ネットワーク
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18390095
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
酒井 寿郎 東京大学, 先端科学技術研究センター・産学官連携職員(特任教授) (80323020)
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| Keywords | 膵β細胞 / Wntシグナル / 糖尿病 / 肥満 / β-cell adaptation |
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| Research Abstract |
膵臓のラ氏島は肥満・インスリン抵抗性などインスリンの需要が高まるときに、増殖するがその機序については不明な点が多い。私たちはこれまでWntシグナルの重要性をLRP5というWntシグナルの受容体のノックアウトマウスの解析から、高脂肪食を5ヶ月負荷したマウスではインスリンの分泌が減弱することから示唆し(PNAS2003)、さらに、膵ラ氏島のトランスクリプトームの解析から、SOX6と言う転写因子が膵β細胞特異的な転写因子PDX1を抑制することを示してきた(JBC2005)。我々はこれらのデータをもとにSOX6が膵β細胞増殖への関与について解析を行った。その結果、SOX6のsiRNAによるknock downによってinsulinoma MIN6とINS1細胞は増殖が亢進し、逆にレトロウイルスの過剰発現によって増殖は抑制された。HIH3T3細胞を用いた詳細な細胞周期の解析ではサイクリンD1、D2、E1のG1/S期を促進に関与するサイクリンの減少、そしてp27KipのG1/S期のブレーキに関与する分子の発現の亢進が認められた。この機序として、転写因子SOX6は、βカテニンと直接結合し、Wnt/βカテニンシグナルを抑制すること、そしてその抑制機序としてhistone deacetylase complexと直接結合し、サイクリンD1プロモーターのヒストンアセチル化を阻害する機序を示した。さらにSOX6はサイクリンD1プロモーター上でHDAC、βカテニン、TCF4と複合体を形成しDNAに結合することをChIPアッセイによって示した。SOX6がどのようにして、肥満・インスリン抵抗性時にその発現が減少するかについては未だに明らかではないが、このような病態でSOX6が膵ラ氏島で減少することによって、膵β細胞の増殖を促すことを示すとともに、PDX1という膵β細胞にとって必須な転写因子の抑制も解除することから、膵β細胞の機能、さらには、膵β細胞の代償機構に関与していることが示された(JBC2007)。
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