LKB1-SIK経路を介した癌抑制シグナルの糖代謝制御

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18390102
• Research Institution: 独立行政法人医薬基盤研究所
• Principal Investigator: 竹森 洋 独立行政法人医薬基盤研究所, 基盤的研究部, プロジェクトリーダー (90273672)
• Keywords: LKB1 / SIK / CREB / 糖代謝 / 脂肪

Research Abstract

LKB1によるSIK制御をLKB1欠損HeLa細胞で検討した。SIKのLKB1リン酸化Thrのリン酸化状態と生理・病態との相関関係を抗体検出法を用いて検討した。結果、LKB1欠損状態では全てのSIKアイソフォームは活性を持っておらず、SIK下流で基質となるTORCも全てのアイソフォームで脱リン酸化状態であった。LKB1を発現させると、SIK-TORCのリン酸化が回復した。さらにTORCが活性化させるcAMP依存的転写は、LKB1存在下で低いバックグラウンドと高い誘導を示した。
他のSIK活性化分子であるGSK3の作用機構の解明は、COS細胞と筋肉細胞C2C12株を利用した。GSK3はSIKの自己リン酸化を認識して、LKB1でリン酸化される部位のリン酸化(活性化)の維持に作用していた。
SIKの不活性化(フォスファターゼの関与)の分子機構とLKB1の関係を検討した。SIKのPKAリン酸化ドメインの機能単位の同定を行った結果、ドメイン3と呼ぶ部分の上流にさらにもう1カ所のリン酸化領域が存在することが明らかとなった。これらが、PKAによるSIKリン酸化を介したTORC抑制能の解除機構であった。
Ca2+シグナルのSIK制御の検討並びに、類似作用を示すシグナルをシグナルライブラリーの構築とスクリーニングで行った。結果、CaMKKがLKB1と類似の効果を発揮することが見いだされた。糖の利用が高まり、ATP濃度が上昇するとCa2+がCaMKKを活性化させることにより、SIKも活性化された。
最後に、SIK2-KOマウスの作成に成功した。

Research Products

• [Journal Article] Dephoshorylation of TORC initiates expression of the StAR gene. (2007)
  • Author(s): Takemori H, Kanematsu M, Kajimura J, Hatano O, Katoh Y, Lin XZ, Min L, Yamazaki T, Doi J, Okamoto M.
  • Journal Title: Mol Cell Endocrinol 266 Pages: 196-204
• [Journal Article] Requirement of TORC1 for Late-Phase Long-Term Potentiation in the Hippocampus (2006)
  • Author(s): Zhou Y, Wu H, Li S, Chen Q, Cheng XW, Zheng J, Takemori H, Xiong ZQ
  • Journal Title: PLoS ONE e1 Pages: 16
• [Journal Article] Silencing the constituive active transcription factor CREB by the LKB1-SIK signaling cascade. (2006)
  • Author(s): Katoh Y, Takemori H, Lin XZ, Tamura M, Muraoka M, Satoh T, Tsuchiya Y, Min L, Doi J, Miyauchi A, Witters LA, Nakamura H, Okamoto M
  • Journal Title: FEBS J 273 Pages: 2730-2748