2006 Fiscal Year Annual Research Report
透析アミロイドーシス発症の分子機構解明-試験管内モデルと動物モデルの融合-
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18390120
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
内木 宏延 福井大学, 医学部, 教授 (10227704)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長谷川 一浩 福井大学, 医学部, 助手 (60324159)
大越 忠和 福井大学, 医学部, 助手 (90362037)
樋口 京一 信州大学, 大学院医学研究科, 教授 (20173156)
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| Keywords | アミロイド線維 / 透析アミロイド症 / β2-ミクログロブリン / トランジェニックマウス / 病理学 |
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| Research Abstract |
わが国における20万人以上の透析患者の内、多くが透析アミロイドーシスを発症するが、その病態解明、及び治療法の開発が急務となっている。われわれは、試験管透析アミロイド線維形成反応系を駆使し反応機構を解析し、また生体分子及び種々の有機化合物が線維形成に及ぼす影響を解析して来た。本研究では試験管レベル並びに開発中の透析アミロイドーシスのトランスジェニックマウスモデルを用いて(1)β2-ミクログロブリン(β2-m)からのアミロイド線維形成過程を解明すること、(2)種々の生体分子の線維形成・分解過程への影響を解析し発症の分子基盤を解明すること、(3)線維形成・分解過程を修飾する治療薬を探索することが目的である。本年度は以下の成果を得た。
1.β2-mアミロイド線維(fAβ2M)の試験管内伸長の際にβ2-mの立体構造を部分的に変化させ、また同時に線維構造を安定化する必要があり、中性ではドデシル硫酸ナトリウム(SDS)等がこの効果を有することを見出してきた。今回、SDSに類似した構造を持つ生体分子である親水基に陰性荷電を持つリゾリン脂質について、中性pHにおけるβ2-mアミロイド線維伸長機構を速度論的に解析した。さらに、やはり陰イオン性界面活性剤であるミリスチン酸、リノール酸等の遊離脂肪酸にも線維伸長活性があることを見出した。
2.試験管内線維伸長反応系に各種有機化合物を添加し、阻害活性をチオフラビンT蛍光法や電気泳動法などにより検索した結果、ある種のポリフェノール類が強い阻害活性を示すことを見出した。
3.マウス由来のβ2-mをノックアウトしたヒトβ2-mトランスジェニックマウス(hβ2M Tg^+, mβ 2m^<KO/KO>)の作成に成功している。現在、これらのマウスについて月齢を追ってアミロイド組織病変の発生を検索している。
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Research Products
(14 results)
