2008 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内寄生性細菌由来の細菌性モジュリンの感染細胞内作用機構の解明とその応用
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18390134
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
光山 正雄 Kyoto University, 医学研究科, 教授 (10117260)
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| Keywords | 細胞内寄生性細菌 / 細菌性モジュリン / リステリア菌 / 結核菌 / サイトカイン / マクロファージ |
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| Research Abstract |
細胞内寄生性細菌であるリステリア菌および結核菌が有する細菌性モジュリンの感染細胞に対する作用を、主としてサイトカイン応答を中心として解析した。リステリア菌が産生するリステリオリシン(LLO)の遺伝子(hly)欠損変異株に種々の変異hly遺伝子を相補した株、および、サイトカイン誘導活性のないilo遺伝子を相補した上に更にプラスミド性の各種遺伝子を組み込んだ株を作成した。これらを用いた実験から、LLO分子の第1ドメインがおそらくNALP3を介して認識され、ASC依存的なインフラマソーム形成が起こってカスペース1が活性化される結果、IL-18の成熟分泌が起こってγインターフェロンが誘導される機序が明らかとなった。LLOを介した宿主細胞への細胞質内シグナルは、カルパインを活性化し、活性化カルパインが作用して成熟するIL-1αの分泌を促すことが示された。予備的ではあるが、リステリア菌で誘導されるI型インターフェロンも一部カスパーゼ1活性化に関与することが示された。リステリア菌に対する自然免疫応答に関わるTLR2を介したシグナルが、リステリア菌体の貪食促進にも関与することが明らかとなった。
結核菌の病原因子遺伝子クラスターであるRD1領域の欠損変異株を用いて、RD1領域産物がマクロファージにおけるカスペース1活性化を誘導すること、その過程にはRD1領域産物を含むタイプVII分泌機構による宿主細胞膜でのKイオン流出が関与することを示した。さらに、結核菌の未知の病原因子が、宿主のPD-L1/PD1システムを活性化した抑制性シグナルを強く誘導する結果、感染防御に働くCD4+T細胞の持続を抑制して慢性感染を可能にしていることを示唆する成績が得られた。
以上より、宿主マクロファージは細胞内寄生性細菌の異なったモジュリンを認識し、カスパーゼ活性化など獲得免疫成立に必須の応答を起こすことが示された。
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Research Products
(10 results)
