PPARγリガンドを用いた大腸化学発癌予防の研究

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18390222
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 中島 淳 Yokohama City University, 医学研究科, 准教授 (30326037)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 稲森 正彦 横浜市立大学, 医学研究科, 助教 (10381477) ; 阿部 泰伸 横浜市立大学, 医学部, 助教 (10347312)
• Keywords: PPARγ / 核内レセプター / 大腸がん

Research Abstract

我々はリガンド依存性核内受容体Peroxisome Proliferator Activated Recepter-γ(PPARγ)リガンド投与が大腸がんの発生のみならず大腸がん前がん病変であるAberrant Crypt Foci(ACF)の発生を抑制し、PPARγリガンドが大腸がんの化学発癌予防に有効であることを世界に先駆けて報告してきた。今回の研究では
(1)大腸がん前がん病変であるACFを指標とした大腸化学発癌予防薬としてPPARγリガンドのピオグリタゾンが有望な候補になるかの検討をヒトにおいて拡大大腸内視鏡を用いて実証した。約20人の患者に対してピオグリタゾンの3ヶ月から半年の投与でほとんどの患者において有意なACFの数の減少を認めた。この結果はPPARγリガンドであるピオグリタゾンの投与が大腸がんの化学予防に有効であることを示しており、これまでの化学予防ではNSAIDsが中心に検討されてきたが新しい化学予防の標的分子であることを示すことができた。
(2)ヒトにおいてピオグリタゾンの正常大腸上皮およびACFに対する分子レベルでの作用を解析した。PPARγリガンドは細胞膜の裏打ち蛋白β-cateninと結合してその核内への移行を阻害して増殖抑制をきたすことを示すことができた。実際大腸上皮の回転がリガンド投与で低下し、遺伝子発現的にはβ-cateninの下流の遺伝子c-MYC, cyclin D1などの遺伝子発現が低下していた。

Research Products

• [Journal Article] Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ(PPARγ)Suppresses Colonic Epithelial Cell Turnover and Colon Carcinogenesis Through Inhibition of the β-Catenin/T Cell Factor(TCF)Pathway (2008)
  • Author(s): Fujisawa T, Nakajima A, Fujisawa T, Takahashi H, Ikeda I, Tomimoto A, Yonemitsu K, Nakajima N, Kudo C, Wada K, Kubota N, Terauchi Y, Kadowaki T, Nakagama H, RS Blumberg
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences 106 Pages: 627-638
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PPARgamma inhibitors reduce tubulin protein levels by a PPARgamma, PPARdelta and proteasome-independent mechanism, resulting in cell cycle arrest, apoptosis and reduced metastasis of colorectal carcinoma cells. (2007)
  • Author(s): Schaefer KL, Takahashi H, Morales VM, Harris G, Barton S, Osawa E, Nakajima A, Saubermann LJ
  • Journal Title: Int J Cancer 120(3) Pages: 702-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 5-Aminosalicylic Acid Given in the Remission Stage of Colitis Suppresses Colitis-Associated Cancer in a Mouse Colitis Model. (2007)
  • Author(s): Ikeda I, Tomimoto A, Wada K, Fujisawa T, Fujita K, Yonemitsu K, Nozaki Y, Endo H, Takahashi H, Yoneda M, Inamori M, Kubota K, Saito S, Nagashima Y, Nakagama H, Nakajima A
  • Journal Title: Clin Cancer Res 13(21) Pages: 6257-6531
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PPARと大腸がん (2007)
  • Author(s): 高橋宏和、中島淳
  • Journal Title: 医学のあゆみ 220(1) Pages: 81-86
• [Presentation] Adipocytokines and dysplastic aberrant crypt foci. (2007)
  • Author(s): Takahashi H, Yoneda K, Iida H. Tomimoto A, Endo H, Inamori M, Abe Y, Nakajima A
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2007
  • Place of Presentation: Philadelphia
  • Year and Date: 20071200
• [Presentation] Visceral fat obesity increase dysplastic aberrant cript foci (2007)
  • Author(s): Takahashi H, Fujisawa T, Yonemitsu K, Tomimoto A, Endo H, Nakajima A
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2007
  • Place of Presentation: Los Angels
  • Year and Date: 20070100
  • Description: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [Presentation] Adiponectin prevents colorectal carcinogenesis through suppressing mTOR signaling pathway stimulated by high fat diet. (2007)
  • Author(s): Fujisawa T, Tomimoto A, Takahashi H, Yonemitsu K, Nakajima A
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2007
  • Place of Presentation: Los Angels
  • Year and Date: 20070100