新規核内移行シグナル伝達調節物質による血管リモデリング、動脈硬化制御と治療戦略

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18390235
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 堀内 正嗣 愛媛大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40150338)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩井 將 愛媛大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (00184854) ; 茂木 正樹 愛媛大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20363236)
• Keywords: アンジオテンシンII / AT1受容体 / AT2受容体 / 血管リモデリング / 血管老化 / シグナル伝達機構 / 転写調節 / 動脈硬化

Research Abstract

ラット脳培養神経細胞を用いた実験により、AT2受容体刺激がAT2 receptor-interacting protein(ATIP)とSHP-1の結合を促進し、この複合体が核内に移行することにより、ユビキチンコンジュゲイティングエンザイムのバリアントであるMMS2の発現を増加させ、神経保護に働くことを報告した。培養血管平滑筋細胞を用いた実験においそも、AT2受容体刺激がMMS2の発現を増加させ血管老化を防ぎえる可能性を示す実験結果を得ている。さらにATIPを過剰発現させた培養血管平滑筋細胞では、AT2受容体刺激が促進され、ERK活性化が抑制されて、血管平滑筋の増殖低下を起こすことを観1察している。生体における、ATIPの作用を検討するため、セウスATIPのフルシーケンスcDNA(Accession No.AF173380:約1.6kb)を発現プラスミド(pCAGGS)に挿入したコンストラクトをC57BL/6J系統マウスの前核期胚にマイクロインジェクションした後卵管内に移植する手法により、ATIPトランスジェニックマウスを作製した。これまでにgenomic DNAレベルで4系統のマウスが得られておりき現在これらのマウスにおいて主要臓器におけるmRNA発現を測定中である。発現量の高いものを今後の実験に用いる予定である。さらに、ATIPトランスジェニックマウスより調整した培養血管平滑筋細胞、血管内細胞などを用い、正常マウスと比較することにより、シグナルレベルでのAT2受容体刺激におけるATIPのシグナル伝達、生理作用の分子機構を中心に意義を検討していく。

Research Products

• [Journal Article] Angiotensin II-induced neural differentiation via AT2 receptor-MMSII cascade involving interaction between AT2 receptor-interacting protein (ATIP)and SHP-1. (2007)
  • Author(s): Li, J-M., Mogi, M., Tsukada, K., Tmochika, H., Iwanami, H., et al.
  • Journal Title: Mol Endocrinol 21 Pages: 499-511
• [Journal Article] Amlodipine treatment reduces stroke size apolipoprotein E-deficient mice. (2006)
  • Author(s): Mogi, M., Iwai, M., Chen, R., Iwanami, J., Ide, A., Tsukada, K., et al.
  • Journal Title: Am J Hypertens 19 Pages: 1144-1149
• [Journal Article] Attenuation of inflammatory vascular remodeling by angiotensin II type 1 receptor-associated protein. (2006)
  • Author(s): Oshita, A., Iwai, M., Chen, R., Ide, A., Okumura, M., Fukunaga, S., et al.
  • Journal Title: Hypertension 48 Pages: 671-676
• [Journal Article] Angiotensin II type-2 receptor stimulation prevents neural damage y transcriptional activatiom of methyl methanesulfonate sensitive 2. (2006)
  • Author(s): Mogi, M., Li, J-M., Iwanami.J., Min, L-J., Tsukuda, K., et al.
  • Journal Title: Hypertension 48 Pages: 141-148
• [Journal Article] The calcium-channel blocker, azelnidipine, enhanced the inhibitory action of AT1 receptor blockade on ischemic brain damage. (2006)
  • Author(s): Iwai, M., Chen, R., Ide, A., Iwanami, J., Tomochika, H., Tmono, Y., et al.
  • Journal Title: Journal of Hypertension 24 Pages: 2023-2031
• [Journal Article] Interacting molecule of AT1 receptor, ATRAP, is colocalized with AT1 receptor in the mouse renal tubules. (2006)
  • Author(s): Tsurumi, Y., Tamura, K., Tanaka, Y., Koide, Y., Sakai, M., Yabana, M., et al.
  • Journal Title: Kidney Int 69 Pages: 488-494