新規核内移行シグナル伝達調節物質による血管リモデリング、動脈硬化制御と治療戦略

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18390235
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 堀内 正嗣 Ehime University, 大学院・医学系研究科, 教授 (40150338)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩井 將 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00184854) ; 茂木 正樹 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (20363236)
• Keywords: アンジオテンシンII / AT1受容体 / AT2受容体 / 血管リモデリング / 血管老化 / シグナル伝達機構 / 転写調節 / 動脈硬化

Research Abstract

生体における、ATIPの作用を検討するため、pcDNA3のBamH1とXho1制限酵素部位の間にマウスATIP-cDNAとmycタグを挿入したマウスATIPのフルシーケンスcDNA(Accession No.AF173380:約1.6kb)を発現プラスミド(pCAGGS)に挿入したコンストラクトをC57BL/6J系統マウスの前核期胚にマイクロインジェクションした後、卵管内に移植する手法により、ATIPトランスジェニックマウスを作製し、ATIPの発現が高い系統のマウスを以下の実験に使用した。10週命のマウスを用いて検討したところ、野生型マウスと比べ血圧、心拍数、心重量、体重等に有意な差を認めなかった。正常状態では特に差を認めなかったが、マウス大腿動脈のカフ血管傷害モデルの検討では、野生型マウスと同様にATIPトランスジェニックマウス(ATIPTg)においても、カフ後に動脈におけるAT2受容体の発現増加は同程度に認められたが、カフ留置後2週間後の内膜・中膜比は野生型マウスに比べてATIP-Tgマタスでは有意に減弱していた。現在このメカニズムについて炎症反応、酸化ストレス、血管平滑筋増殖を中心に検討中である。加えて、分子メカニズムを検討するため、ATIPTgより調整した培養血管平滑筋細胞、血管内細胞などを用い、野生型マウスと比較することにより、シグナルレベルでのAT2受容体刺激におけるATIPのシグナル伝達、生理作用の分子機構を詳細に検討していく予定である。我々は、最近、マウス培養血管平滑筋細胞を用いた実験において、AT2受容体刺激がユビキチンコンジュゲイティングエンザイムのバリアントであるMMS2の発現を増加させ血管老化を防ぎえる可能性を示す実験結果を報告した。今後、ATIPTgを用いて、ATIPの血管老化に与える影響についても検討していきたいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Deletion of Angiotensin II Type 2 Receptor Attenuates Protective Effects of Bone Marrow Stromal Cell Treatment on Ischemia Reperfusion Brain Injury in Mice (2008)
  • Author(s): Iwanami, J., Mogi, M., Li, J-M., Tsukuda, K., Min, L-J. Sakata, A., et. al.
  • Journal Title: Stroke (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Temporary Pretreatment with Angiotensin II Type 1 Receptor Blocker,Valsartan,Prevents Ischemic Brain Damage via Increase in Capillary Density (2008)
  • Author(s): Li, J-M., Mogi, M., Iwanami, J., Min, L-J., Tsukuda, K., Sakata, A., et. al.
  • Journal Title: Stroke (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiotensin II Type 2 Receptor Deletion Enhances Vascular Senescence by Methy1 Methanesulfonate Sensitive 2 Inhibition (2008)
  • Author(s): Min, L-J., Mogi, M., Iwanami, J., Li, J-M., Sakata, A., Fujita, T., et. al.
  • Journal Title: Hypertension (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diabetes-associated cognitive impairment is improved by a calcium channel blocker,nifedipine (2008)
  • Author(s): Tsukuda, K., Mogi, M., Li, J-M., Iwanami, J., Min, L-J., Sakata, A., et. al.
  • Journal Title: Hypertension 51 Pages: 528-533
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Attenuation of focal brain ischemia by telmisartan,an angiotensin II type 1 receptor blocker, in atherosclerotic apolipoprotein E-deficient mice (2008)
  • Author(s): Iwai, M., Inaba, S., Tomono, Y., Kanno, H., Iwanami, J., Mogi, M., et. al.
  • Journal Title: Hypertens Res 31 Pages: 161-168
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amelioration of cognitive impairment in the type-2 diabetic mouse by the angiotensin II type-1 receptor blocker candesartan (2007)
  • Author(s): Tsukuda, K., Mogi, M., Li, J-M., Iwanami, J., Min, L-J., Sakata, A., et. al.
  • Journal Title: Hypertension 50 Pages: 1099-1105
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Attenuation of monocyte chemoattractant protein-1 expression via inhibition of nuclear factor-kb activity in inflammatory vascular injury (2007)
  • Author(s): Gao, X-Y., Iwai, M., Inaba, S., Tomono, Y., Kanno, H., et. al.
  • Journal Title: AmJHypertens 20 Pages: 1170-1175
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cross-talk between aldosterone and angiotensin II in vascular smooth muscle cell senescence (2007)
  • Author(s): Min, L-j., Mogi, M., Iwanami, J., Li, J-M., Sakata, A., Fujita, T., et. al.
  • Journal Title: Cardiovascular Res 76 Pages: 506-516
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pretreatment with eplerenone reduces stroke volume in mouse middle cerebral artery occlusion model (2007)
  • Author(s): Iwanami, J., Mogi, M., Okamoto, S., Gao, X-Y., Li, J-M., Min, L-J., et. al.
  • Journal Title: Eur J Pharmacol 566 Pages: 153-159
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Angiotensin II Type 2 receptor Signaling in the Brain (2008)
  • Author(s): Masatugu, H
  • Organizer: ANGIOTENSIN GODON RESEARCH CONFERENCE
  • Place of Presentation: Ventura CA, USA
  • Year and Date: 20080200
• [Presentation] Renin Angiotensin System and Aging (2007)
  • Author(s): Masatugu, H
  • Organizer: 8th CHINA-JAPAN JPINT HYPERTENSION SYMPOSIUM
  • Place of Presentation: BEIJING,CHINA
  • Year and Date: 20071100
• [Presentation] New Protective Role of AT2 Receptor Stimulation in Vascular Smooth Muscle Cell Senescence Involving Methy1 Methanesulfonate Sensitive 2 (2007)
  • Author(s): Mogi, M, Masatugu, H
  • Organizer: 61st Annual High Blood Pressure Research
  • Place of Presentation: Tucson AZ,USA
  • Year and Date: 20070900
• [Presentation] Diabetes-Associated Cognitive Impairment Is Improved by a Calcium Channel Blocker,Nifedipine (2007)
  • Author(s): Tsukuda, K., Mogi, M., Li, J-M., Iwanami, J., Min, L-J., et. al.
  • Organizer: 61st Annual High Blood Pressure Research
  • Place of Presentation: Tucson AZ,USA
  • Year and Date: 20070900
• [Presentation] Exaggeration of Focal Cerebral Ischemia in Transgenic Mice Carrying Human Renin and Human Angiotensinogen Genes (2007)
  • Author(s): Inaba, S., Iwai, M., Tomono, Y., Kanno, H., Okayame, H., et. al.
  • Organizer: 61st Annual High Blood Pressure Research
  • Place of Presentation: Tucson AZ,USA
  • Year and Date: 20070900
• [Presentation] 高食塩・高脂肪食負荷で認められた認知機能の低下に対するオルメサルタンとアゼルニジピンの効果 (2007)
  • Author(s): 佃架 奈、茂木 正樹、岩井 将、堀内 正嗣
  • Organizer: 第25回日本老年学会総会・第49回日本老年医学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌、日本
  • Year and Date: 20070600
• [Presentation] 血管平滑筋細胞の老化におけるアンジオテンシンII2型受容体の役割についての検討-MMS2によるDNA修復機構の関与 (2007)
  • Author(s): 茂木 正樹、閔 莉娟、岩井 将、堀内 正嗣
  • Organizer: 第25回日本老年学会総会・第49回日本老年医学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌、日本
  • Year and Date: 20070600
• [Presentation] Angiotensin II type 1 receptor blocker, olmesartan, ameliorares metabolic syndrome-induced cognitive impairment in mouse models (2007)
  • Author(s): Mogi, M., Tsukuda, K., Li, J-M., Iwanami, J., Min, L-J., Sakata, A., et. al.
  • Organizer: Intemational Stroke Conference
  • Place of Presentation: San Francisco, California,USA
  • Year and Date: 20070200
• [Presentation] Diabetes-associated cognitive impairment is improved by angiotensin II type 1 receptor blocker, candesartan (2007)
  • Author(s): Tsukuda, K., Mogi, M., Li-M., Iwanami, J., Min, L-J., Sakata, A., et. al.
  • Organizer: International Stroke Conference
  • Place of Presentation: San Francisco, California,USA
  • Year and Date: 20070200
• [Presentation] Angiotensin II type-2 receptor stimulation induces neural differentiation by ubiquitin proteasome system via a neuroprotective factor,MMS2 (2007)
  • Author(s): Mogi, M., Li, J-M., Iwanami, J., Min, L-J., Tsukuda, K., Sakata, A., et. al.
  • Organizer: International Stroke Conference
  • Place of Presentation: San Francisco, California,USA
  • Year and Date: 20070200
• [Book] 単行本『高血圧ナビゲータ』 (2007)
  • Author(s): 熊谷 裕生、小室 一成、堀内 正嗣、森下 竜一
  • Total Pages: 335
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Remarks]
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/biochem1/index.html