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2007 Fiscal Year Annual Research Report

肺サーファクタント蛋白質とトル様受容体蛋白を利用した呼吸器の生体防御システム

Research Project

Project/Area Number 18390241
Research InstitutionSapporo Medical University

Principal Investigator

黒木 由夫  Sapporo Medical University, 医学部, 教授 (70161784)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高橋 弘毅  札幌医科大学, 医学部, 教授 (60231396)
高橋 素子  札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00303941)
清水 健之  札幌医科大学, 医学部, 講師 (10339137)
光澤 博昭  札幌医科大学, 医学部, 助教 (40325874)
西谷 千明  札幌医科大学, 医学部, 助教 (30381255)
Keywords肺サーファクタント / コレクチン / SP-A / SP-D / TLR4 / MD-2 / 肺炎症 / エンドトキシン
Research Abstract

肺コレクチンのサーファクタント蛋白質(SP-AとSP-D)およびToll様受容体(TLR)による感染防御と炎症制御の機構を解明し、これらの蛋白質分子を利用した病態肺治療への応用を目指してその基盤確立を目的として遂行されている。以下に本年度の研究成果を要約する。
1.SP-DがMD-2に結合することを見いだした。SP-D-MD-2相互作用は、カルシウム依存性で、SP-Dの糖鎖認識領域(CRD)を介することによるが、MD-2変異体およびグリコペプチダーゼF処理MD-2との結合性により、SP-Dは蛋白質間相互作用によってMD-2に結合することが明らかにされた。
2.SP-Dは、肺胞マクロファージからのLPS惹起TNF-alpha分泌を有意に抑制した。SP-Aと違って、異なるserotypeであるsmooth LPSとrough LPS両者の惹起する炎症反応を抑制した。N末端側とコラーゲン様ドメインをSP-Aと置換したSP-A/SP-Dキメラ体を用いた検討で、機能ドメインはSP-DのCRDであるが、SP-Dによるrough LPS惹起炎症反応抑制効果はSP-Dの十字架様多量体構造が重要であることが示された。この結果と一致して、ネック領域とCRDから成るコラゲナーゼ処理SP-D(CRF)は、MD-2とTLR4に対する結合親和性が低下しており、LPS惹起炎症抑制効果も著しく減弱していた。
3.SP-AとSP-Dは、非定型抗酸菌(M. avium)に結合した。SP-Dの結合はリポアラビノマンナン(LAM)で抑制されたが、SP-Aの結合は抑制されなかったので、M. aviumにおけるSP-DのリガンドはLAMであるが、SP-AリガンドはLAM以外の分子であると考えられた。M. aviumの脂質抽出画分がSP-Aの結合を阻止したので、M. aviumの脂質がSP-Aのリガンドであると考えられる。また、肺コレクチンは、M. avium菌体の凝集活性も有していた。
4.TLR4の変異体(TLR4C88A)は単独では複合型N型糖鎖を付加できず、細胞表面に発現できないが、MD-2存在下では細胞表面に発現し、LPSシグナルを伝達した。この結果は、MD-2がTLR4の細胞表面発現に重要であることを示しており、組換え可溶型MD-2の有用性が示唆された。

  • Research Products

    (15 results)

All 2008 2007

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (9 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] 肺サーファクタント蛋白質(SP-A、SP-D)の免疫調節機能2008

    • Author(s)
      黒木由夫
    • Journal Title

      臨床検査 (印刷中)

  • [Journal Article] Pulmonary collectins in innate immunity of the lung.2007

    • Author(s)
      Kuroki Y
    • Journal Title

      Cell Microbiol 9

      Pages: 1871-1879

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Comparative sequence analysis of leucine-rich repeats (LRRs) within vertebrate toll-like receptors.2007

    • Author(s)
      Matsushima N
    • Journal Title

      BMC Genomics 8

      Pages: 124-143

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Autoantibody to alanyl-tRNA synthetase in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.2007

    • Author(s)
      Takahashi T
    • Journal Title

      Respirology 12

      Pages: 642-653

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The microtubule-binding protein Hook3 interacts with a cytoplasmic do main of scavenger receptor A.2007

    • Author(s)
      Sano H
    • Journal Title

      J Biol Chem 282

      Pages: 7973-7981

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Pulmonary collectins binds Legionella pneumophila.2007

    • Author(s)
      Sawada K
    • Organizer
      第80回日本生化学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-14
  • [Presentation] Human pulmonary surfactant protein D binds to MD-2.2007

    • Author(s)
      Nie X
    • Organizer
      第80回日本生化学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-13
  • [Presentation] Pulmonary surfactant protein D suppresses inflammatory cellular responses stimulated with lipopolysaccharide in alveolar macrophages,2007

    • Author(s)
      Yamazoe M
    • Organizer
      第80回日本生化学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-13
  • [Presentation] Interaction of LRR-containing proteins with ligands.2007

    • Author(s)
      Mikami T
    • Organizer
      第80回日本生化学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-13
  • [Presentation] Toll-like receptor 4 region Glu24-Lys47 is a site for MD-2 binding.2007

    • Author(s)
      Nishitani C
    • Organizer
      第80回日本生化学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-13
  • [Presentation] Lung collectins and mannose binding lectin interact with Toll-like receptors by different mechanisms.2007

    • Author(s)
      Shimizu T
    • Organizer
      第80回日本生化学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2007-12-13
  • [Presentation] Pulmonary collectins in innate immunity of the lung.2007

    • Author(s)
      Kuroki Y
    • Organizer
      The 20th Naito Conference
    • Place of Presentation
      葉山(神奈川)
    • Year and Date
      2007-10-10
  • [Presentation] Surfactant protein directly interacts with TLR4 and MD-2 and regulates inflammatory cellular reponse.2007

    • Author(s)
      Nishitani C
    • Organizer
      第7回あわじしま感染症・免疫フォーラム
    • Place of Presentation
      淡路島(兵庫)
    • Year and Date
      2007-09-02
  • [Presentation] Anionic surfactant phospholipids inhibits inflammationfrom alveolar macrophages and U937 cells.2007

    • Author(s)
      Kuronuma K
    • Organizer
      American Thoracic Society International Conference
    • Place of Presentation
      サンフランシスコ(米国)
    • Year and Date
      2007-05-20
  • [Book] Immunomodulatory functions of pulmonary collectins In Collagen-Related Lectins in Innate Immunity2007

    • Author(s)
      Mitsuzawa H
    • Total Pages
      237
    • Publisher
      Research Signpost

URL: 

Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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