筋萎縮性側索硬化症の分子メカニズムの解明と遺伝子・再生療法

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18390257
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 阿部 康二 Okayama University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20212540)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 神谷 達司 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (70233955) ; 池田 佳生 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (00282400) ; 武久 康 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教 (00379752)
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / SOD1 / トランスジェニックマウス / オートファジー / ミトコンドリア / 小胞体ストレス / 診断マーカー

Research Abstract

平成19年度は筋萎縮性側索硬化症(ALS)の分子病態解明と新規の診断・治療法の開発を目的として研究を行った。ALSモデル動物である変異型SOD1遺伝子導入トランスジェニックマウスを用いて、ALSの選択的運動ニューロン死におけるオートファジー、ミトコンドリアDNA修復酵素や小胞体ストレスの関与につき検討を行った。オートファジーにおけるオートファゴソーム形成に関連するLC3-IIとその制御に関わるmTORの動態についての解析では、 ALSモデルマウスの運動障害発症期においてコントロールよりも脊髄におけるLC3-IIのタンパクレベルの発現が増加していた。また、リン酸化mTORを用いた免疫染色では発症初期においてリン酸化mTOR陽性運動ニューロンの割合が有意に減少していた。このことはALSにおけるオートファジーの亢進を示唆し、リン酸化mTORはオートファジーの調節に関与している可能性が考えられた。
また、ALSモデルマウスにおけるミトコンドリア内の酸化ストレスと各種DNA修復酵素の関連についての解析では、ミトコンドリア内のDNA修復酵素発現の低下を認め、さらに小胞体ストレスに関しては、ALSモデルマウスの発症前期から小胞体ストレスに関わるアポトーシス関連タンパクの不均衡を認めており、これらの変化とALSにおける選択的運動ニューロン死との関連が強く示唆された。
また、42名のALS患者の脳脊髄液中の単球走化活性因子(MCP-1)と血管内皮増殖因子(VEGF)の解析では、ALS患者においてはコントロールに比べてMCP-1の有意な上昇を認め、対照的にVEGFは低い傾向があった。MCP-1の値はALSの重症度と相関があり、MCP-1/VEGF比の上昇は他の神経変性疾患に比べてALS患者に特異的に認められ、脳脊髄液中のMCP-1値およびMCP-1/VEGF比は臨床的に有用なALSの診断マーカーに成り得ると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Increased autophagy in transgenic mice with a G93A mutant SOD1 gene. (2007)
  • Author(s): Morimoto N, Nagai M, Ohta Y, Miyazaki K, Kurata T, Morimoto M, Murakami T, Takehisa Y, Ikeda Y, Kamiya T, Abe K
  • Journal Title: Brain Res 1167 Pages: 112-117
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early decrease of mitochondrial DNA repair enzymes in spinal motor neurons of presymptomatic transgenic mice carrying a mutant SOD1 gene. (2007)
  • Author(s): Murakami T, Nagai M, Miyazaki K, Morimoto N, Ohta Y, Kurata T, Takehisa Y, Kamiya T, Ahe K
  • Journal Title: Brain Res 1150 Pages: 182-189
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased ER stress during motor neuron degeneration in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. (2007)
  • Author(s): Nagata T, Ilieva H, Murakami T, Shiote M, Narai H, Ohta Y, Hayashi T, Shoji M, Abe K
  • Journal Title: Neurol Res 29 Pages: 767-771
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevation of MCP-1 and MCP-1/VEGF ratio in cerebrospinal fluid of amyotrophic lateral sclerosis patients. (2007)
  • Author(s): Nagata T, Nagano I, Shiote M, Narai H, Murakami T, Hayashi T, Shoji M, Abe K
  • Journal Title: Neurol Res 29 Pages: 772-776
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced accumulation of phosphorylated alpha-synuclein in double transgenic mice expressing mutant beta-amyloid precursor prtotein and presenilin-1. (2007)
  • Author(s): Kurata T, Kawarabayashi T, Murakami T, Miyazaki K, Morimoto N, Ohta Y, Takehisa Y, Nagai N, Ikeda M, Natsubara E, Westaway D, Hyslop PS, Harigaya Y, Kamiya T, Shoji M, Abe K
  • Journal Title: J Neurosci Res 85 Pages: 2246-2252
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Two cases of spinocerebellar ataxia accompanied by involvement of the skeletal motor neuron system and bulbar palsy. (2007)
  • Author(s): Ohta Y, Hayashi T, Nagai M, Okamoto M, Nagotani S, Nagano I, Ohmori N, Takehisa Y, Murakami T, Shoji M, Kamiya T, and Abe K
  • Journal Title: Intern Med 46 Pages: 751-755
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Intrathecal injection of EGF and FGF2 promotes proliferation of neural precursor cells in the spinal cords of mice with mutant human SOD1 gene. (2007)
  • Author(s): Ohta Y, Nagai M, Nagata T, Murakami T, Nagano I, Narai H, Kurata T, Shiote M, Shoji M, and Abe K
  • Organizer: 12th International Congress of World Muscle Society
  • Place of Presentation: Naxos, Italy
  • Year and Date: 20071017-20
• [Presentation] Enhanced accumulation of phosphorylated α-synuclein in transgenic mice expressing APP and PS-1. (2007)
  • Author(s): Kurata T, Kawarabayashi T, Nurakami T, Morimoto N, Ota Y, Ikeda Y, Nagai N, Takehisa Y, Matsubara E, David Westaway, Peter St. George Hyslop, Harigaya Y, Kamiya T, Shoji M, and Abe K
  • Organizer: 13th Congress of International Psychogeriatric Association
  • Place of Presentation: Osaka, Japan
  • Year and Date: 20071014-18
• [Presentation] Beneficial Effects of Intrathecal Administration in Patients with Amyotrophic Lateral Screlosis. (2007)
  • Author(s): Morimoto N, Nagano I, Murakami T, Nagai M, Shiote M, Ohta Y, Morimoto M, Takehisa Y, Kamiya T, and Abe K
  • Organizer: The 23rd International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and The 8th International Conference on Quantification of Brain Function with PET
  • Place of Presentation: Osaka, Japan
  • Year and Date: 20070521-24
• [Presentation] Therapeutic benefit of intrathecal injection of insulin-like growth factor-1 in a mouse model of Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2007)
  • Author(s): Miyazaki K, Nagano I, Ilieva H, Murakami T, Yokoyama M, Shoji M, and Abe K
  • Organizer: The 23rd International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and The 8th International Conference on Quantification of Brain Function with PET
  • Place of Presentation: Osaka, Japan
  • Year and Date: 20070521-24
• [Presentation] Dysfunction of mitochondrial oxidative phosphorylation in ALS rat model. (2007)
  • Author(s): Nagai M, Murakami T, Ohta Y, Takehisa Y, Morimoto N, Miyazaki K, Kurata T, Kamiya T, Abe K, and Przedborski S
  • Organizer: The 23rd International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and The 8th International Conference on Quantification of Brain Function with PET
  • Place of Presentation: Osaka, Japan
  • Year and Date: 20070521-24
• [Presentation] Familial ALS with a novel Leu126Ser mutation in the SOD1 gene showing mild clinical features and low penetrance in females. (2007)
  • Author(s): Takehisa Y, Murakami T, Nagai M, Ohta Y, Morimoto N, Ikeda Y, Kamiya T, and Abe K
  • Organizer: The 23rd International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and The 8th International Conference on Quantification of Brain Function with PET
  • Place of Presentation: Osaka, Japan
  • Year and Date: 20070521-24