知的障害の新規病因遺伝子(PLEKHA5、SLC19A3)の病態解明

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18390305
• Research Institution: Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center
• Principal Investigator: 若松 延昭 Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center, 遺伝学部, 部長 (60274198)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 裕一 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 室長 (70191343)
• Keywords: 精神遅滞 / ノックインマウス / SLC19A3 / サイアミントランスポーター

Research Abstract

研究代表者らは、進行性の脳萎縮と基底核/視床病変を特徴とする家族性の常染色体劣性疾患の病因遺伝子を同定するために、まず患者4症例を含む家系員の全ゲノム連鎖解析を行い、病因遺伝子座を2q36に決定した。次に、その領域内の16個の候補遺伝子の全エクソン、エクソン/イントロン接合部の塩基配列の決定を行い、SLC19A3からホモ接合体のミスセンス変異(E320Q)を同定した。両親は同変異のヘテロ接合体であった。4例中2例は呼吸不全で死亡し、他の2例は最重度の精神遅滞で寝たきりである。研究を延長した平成21年度は、上記の家族性疾患の臨床所見と遺伝子変異をまとめて海外の学術雑誌に投稿した。さらに、症例に見られる変異を導入したSLC19A3ノックインマウスの作製を継続して行った。既にノックインを行っている3系統のES細胞を各々40個ずつ、C57BL/6J胚盤胞にインジェクションしてキメラマウスを作製した。2系統から各々6匹と1匹のキメラマウスが生まれた。そのうちの4匹を用いてC57BL/6Jと交配した結果、F1の32匹中28匹の毛色が黒であり、生殖系列への伝承(germline transmission)を確認した。次にPCRと塩基配列の決定により、28匹中13匹にノックイン(ミスセンス変異)を確認した。以上より、症例と同じ変異をもつF1(ヘテロマウス)を13匹作製した。

Research Products

• [Journal Article] Characterization of a de novo balanced t(4; 20)(q33;q12)translocation in a patient with mental retardation (2010)
  • Author(s): Yamada K, Yamada Y, Wakamatsu N, et al.
  • Journal Title: Am J Med Genet (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular analysis of two enzyme genes, HPRT1 and PRPS1, causing X-linked inborn errors of purine metabolism (2010)
  • Author(s): Yamada Y, Wakamatsu N, et al.
  • Journal Title: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mawatari K, Nakagomi K, Yamada Y, Yamamoto T : Content of purine nucleotides, nucleosides, and bases in purine-rich cauliflower (2010)
  • Author(s): Yamaoka N, Yamada Y, et al.
  • Journal Title: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mowat-Wilson Syndrome : facial phenotype changing with age. Study of 19 Italian patients and review of the othersliterature (2009)
  • Author(s): Garavelli L, Wakamatsu N, et al.
  • Journal Title: Am J Med Genet 149A Pages: 417-426
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genotype-phenotype correlations in Down syndrome identified by array CGH in 30 cases of partial trisomy and partial monosomy chromosome 21 (2009)
  • Author(s): Lyle R, Wakamatsu N, et al.
  • Journal Title: Eur J Hum Genet 17 Pages: 454-466
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2009)
  • Author(s): 山田裕一
  • Journal Title: 高尿酸血症と痛風17巻2号「特集:尿酸産生異常の成因」, HPRT欠損症(メディカルレビュー社) Pages: 118-123
• [Journal Article] Molecular analysis of HPRT deficiencies : novel mutations and the spectrum of Jananese mutations (2008)
  • Author(s): Yamada Y, Wakamatsu N, et al.
  • Journal Title: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 27 Pages: 570-574
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Partial hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency due to a newly recognized mutation presenting with renal failure in a one-year-old boy (2008)
  • Author(s): Ishida Y, Wakamatsu N, Yamada Y, et al.
  • Journal Title: Eur J Pediatr 167 Pages: 957-959
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mowat-Wilson syndrome affecting 3 siblings (2008)
  • Author(s): Ohtsuka M, Yamada Y, Wakamatsu N, et al.
  • Journal Title: J Child Neurol 23 Pages: 274-278
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] (2008)
  • Author(s): 山田裕一
  • Journal Title: 日本臨牀66巻4号「特集:高尿酸血症・痛風Update」, HPRT欠損症(日本臨牀社) Pages: 687-693
• [Presentation] ダウン症候群における血清尿酸値の検討 (2010)
  • Author(s): 村松友佳子, 山田裕一, 若松延昭, 久保田優
  • Organizer: 日本痛風・核酸代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-02-25
• [Presentation] Characterization of CHD 6 associate proteins at mitosis (2009)
  • Author(s): Yamada K, Yamada Y, Wakamatsu N, et al.
  • Organizer: 日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-12-09
• [Presentation] 末梢神経障害を伴った先天性副甲状腺機能低下症姉弟例の遺伝子解析 (2009)
  • Author(s): 内木美紗子, 山田裕一, 若松延昭, ら
  • Organizer: 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] 末梢神経障害を伴った先天性副甲状腺機能低下症姉弟例の遺伝子解析 (2009)
  • Author(s): 内木美紗子, 山田憲一郎, 山田裕一, 木村礼子, 熊谷俊幸, 若松延昭
  • Organizer: 日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-25
• [Presentation] X連鎖性プリン代謝異常症に関わる2酵素遺伝子(HPRT1, PRPS1)の変異解析 (2009)
  • Author(s): 山田裕一, 若松延昭, ら
  • Organizer: 日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-09-25
• [Presentation] Molecular analysis of two enzyme genes, HPRT1 and PRPS1, causing X-linked inborn errors of purine metabolism (2009)
  • Author(s): Yamada Y, Wakamatsu N, et al.
  • Organizer: 13^<th> International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man
  • Place of Presentation: Stockholm(Sweden)
  • Year and Date: 2009-06-22
• [Presentation] Lesch-Nyhan 症候群の1例 (2009)
  • Author(s): 口脇賀治代, 山田裕一, 若松延昭, ら
  • Organizer: 日本小児科学会東海地方会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2009-02-22
• [Presentation] 先天性プリン代謝異常症に関わる2酵素(HPRT, PRPPS)の遺伝子解析 (2009)
  • Author(s): 山田裕一, 若松延昭
  • Organizer: 日本痛風・核酸代謝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-02-19
• [Presentation] 発達遅滞を主訴に来院した7か月男児の1例 (2009)
  • Author(s): 口脇賀治代, 山田裕一, 若松延昭, ら
  • Organizer: 豊田加茂小児科医会例会
  • Place of Presentation: 豊田
  • Year and Date: 2009-02-14
• [Presentation] Identification and characterization of the duplicated genes in a family with Xq28 duplication syndrome (2008)
  • Author(s): 山田憲一郎, 山田裕一, 若松延昭, ら
  • Organizer: 日本生化学会日本分子生物学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] 新生児・乳幼児に発症する良性の家族性けいれんの遺伝子解析 (2008)
  • Author(s): 山田裕一, 若松延昭, ら
  • Organizer: 日本生化学会日本分子生物学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-09
• [Presentation] 新生児・乳幼児に発症する良性の家族性けいれんの遺伝子解析 (2008)
  • Author(s): 山田裕一, 若松延昭, ら
  • Organizer: 日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-09-29
• [Presentation] 免疫抑制剤ミゾリビンの細胞周期・フリーラジカル産生に及ぼす影響 (2008)
  • Author(s): 山田晴生, 山田裕一, 若松延昭, ら
  • Organizer: 腎とフリーラジカル研究会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2008-09-20
• [Presentation] Mowat-Wilson 症候群の1例 (2008)
  • Author(s): 平木洋子, 山田裕一, 若松延昭, ら
  • Organizer: 日本小児神経学会中国・四国地方会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2008-07-26
• [Book] 小児科診療-増刊号「特集小児の治療指針」, 核酸代謝異常(Lesch-Nyhan 症候群など) (2010)
  • Author(s): 山田裕一
  • Publisher: 診断と治療社(印刷中)