2008 Fiscal Year Final Research Report
Development of molecular targeting therapy using cancer permeabile WOW emulsion by membrane emulfication
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18390360
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Digestive surgery
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
ERIGUCHI Masazumi Showa University, 薬学部, 客員教授 (10114406)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
TAKAHASHI Hiroyuki 東京大学, 大学院・工学系研究科原子力国際専攻, 教授 (70216753)
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| Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha) |
柳衛 宏宣 東京大学, 大学院・工学系研究科原子力国際専攻, 特任准教授 (30212278)
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| Project Period (FY) |
2006 – 2008
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| Keywords | 膜乳化法 / WOWエマルション / 中性子捕捉療法 / ボロン化合物 / ファルモルビシン / 肝動注化学療法 |
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| Research Abstract |
膜乳化法という先駆的なナノテクノロジー技術を応用し、癌血管選択的なインテリジェントデリバリーシステムを開発するための基礎研究を行った。我々が現在までに進めている中性子捕捉療法(BNCT)はボロン原子と熱中性子の核反応により細胞障害を生じる(^<10>B+^1n→^7Li+^4He(α)+2.31MeV)。その反応飛呈は約10μmであり、ボロン原子を腫瘍選択的に集積できれば、周囲の正常組織を傷害せずに癌細胞を選択的に破壊することが出来る。我々は、難治癌のひとつである肝細胞癌に対して中性子捕捉療法を応用すべく、VX-2ウサギ肝腫瘍モデルに対し、ボロンキャリアーとしてWOWエマルジョンを用いることにより癌組織選択的にボロン原子を集積することに成功した。Na_2^<10>B_<12>H_<11>SH(BSH)水溶液とLipiodolのエマルションをシラス多孔質ガラスフィルター(SPG膜)を通しボロン封入WOWエマルションを作製した。このエマルションをVX-2ウサギ肝腫瘍モデルに対して固有肝動脈より投与し、ICP-Masspectroscopy腫瘍組織および正常肝組織におけるボロン濃度を測定し、さらに組織学的検討を行った。ボロン封入WOWエマルションを肝動注1, 3, 7日後の腫瘍組織におけるボロン濃度はそれぞれ141ppm、61ppm、28ppmであり対照群のボロンLipiodol混和液の肝動注1, 3, 7日後の腫瘍組織におけるボロン濃度はそれぞれ58ppm、24ppm、9ppmであった。 組織学的にWOWエマルション投与群では腫瘍組織においてLipiodol混和液よりのサイズの小さい均一な脂肪滴を認めた。さらに、電顕像においてWOWエマルション投与群では腫瘍細胞内にWOWエマルションの取り込み像を認めた。以上の結果より、肝臓癌において癌選択的にボロン原子を集積させるにはWOWエマルションがより優れている事がわかり、中性子捕捉療法におけるボロンキャリアーとして応用が可能である。
原発性肝癌の治療においては肝切除が行える症例は約30%と少なく、術前・後に施行される肝動注化学療法では抗癌剤とリピオドールを混和して注入するが、この手法では抗癌剤は容易にリピオドールと分離し腫瘍内に貯留していない現状であり、標準治療の確立が急務である。我々は2段階膜乳化法というWOWエマルションのサイズをマイクロ~ナノオーダーまで個別のサイジング可能な最新の手法を用いて、臨床応用を目指しGLPレベルのエピルビシン封入WOWエマルションを作製し前臨床試験を施行中である。南九州に存在するシラスを用いて熱および酸処理することによりシラス多孔質ガラスフィルター(SPG膜)を開発した。このSPG膜を用いて、エピルビシン封入WOWエマルションを作製した。我々が作製したWOWエマルションは約70μmに均一なサイジングができており現在までに約10ヶ月間安定性を確認している。このエピルビシン封入WOWエマルションをウサギVX-2肝腫瘍モデルに肝動注した場合に著明な腫瘍増殖抑制効果を認めた。HE染色・脂肪染色により腫瘍組織におけるリピオドールの沈着を認め、電子顕微鏡像において腫瘍細胞内にWOWエマルションの集積像を認めることもできた。腫瘍細胞へのエピルビシンの集積はWOWエマルションを用いて増加しEndocytosisの機序も考えられる。このWOWエマルションを用いての肝臓癌に対する標準治療への応用が期待できる。
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Research Products
(23 results)
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[Journal Article] Antitumour effect of polyoxomolybdates : induction of apoptotic cell death and autophagy in in vitro and in vivo models2008
Author(s)
Ogata A, Yanagie H, Ishikawa E, Morishita Y, Mitsui S, Yamashita A, Hasumi K, Takamoto S, Yamase T, Eriguchi M.
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Journal Title
Br J Cancer 98, 2
Pages: 399-409
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[Journal Article] Evaluation of neutron dosimetry on pancreatic cancer phantom model for appication of intraoperative boron neutron-capture therapy2007
Author(s)
Yanagie H, Sakurai Y, Ogura K, Kobayashi T, Furuya Y, Sugiyama H, Kobayashi H, Ono K, Nakagawa K, Takahashi H, Nakazawa M, Eriguchi M
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Journal Title
Biomed Pharmacother 61, 8
Pages: 505-514
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[Journal Article] Application of boron-entrapped stealth lipsomes to inhibition of growth of Tumour cells in the in vivo boron neutron-capture therapy model2006
Author(s)
Yanagie H, Maruyama K, Takizawa T, Ishida O, Ogura K, Matsumoto T, Sakurai Y, Kobayashi T, Shinohara A, Rant J, Skvarc J, Ilic R, Kuhne G, Chiba M, Furuya Y, Sugiyama H, Hisa T, Ono K, Kobayashi H, Eriguchi M
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Journal Title
Biomedicine & Pharmaco- therapy 60
Pages: 43-50
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[Journal Article] Improvement of sensitivity to platinum compound with siRNA knockdown of upregulated genes in platinum complex-resistant ovarian cancer cells in vitro
Author(s)
Yanagie H, Hisa T, Ogata A, Miyazaki A, Nonaka Y, Nishihira T, Osada I, Sairennji T, Sugiyama H, Furuya Y, Kidani Y, Takamoto S, Takahashi H, Eriguchi M
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Journal Title
Biomed Pharmacother (in press)
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[Presentation] Inhibition of Tumor Growth of Mouse Colon Cancer Cell Line by Boron Neutron Capture Therapy & Immunotherapy2008
Author(s)
Yanagie H, Kakimi K, Hosoi A, Ogata A, Sakurai Y, Mouri K, Eguchi K, Morishita Y, Shinohara A, Sugiyama H, Takamoto S, Eriguchi M, and Takahashi H
Organizer
13th ICNCT
Place of Presentation
Florence, Italy
Year and Date
20081100
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[Presentation] Accumulation of Boron Compounds to Tumor with Intrarterial Administration of Boron Entrapped Water-in-Oil-in-Water Emulsion by Using Neutron Capture Autoradiography2008
Author(s)
Yanagie H, Mikado S, Yasuda N, Higashi S, Ikushima I, Mizumachi R, Murata Y, Morishita Y, Shinohara A, Ogura K, Sugiyama H, Takamoto S, Eriguchi M, and Takahashi H
Organizer
3th ICNCT
Place of Presentation
Florence, Italy
Year and Date
20081100
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[Presentation] Application of Epirubicin Entrapped WOW Emulsion by Double Emulcification Technique to Arterial-Injection-Chemotherapy for Hepatocellular Carcinoma2008
Author(s)
H. Yanagie, S. Higashi, I. Ikushima, T. Terao, Y. Morishita, R. Nishimura, M. Nagata, T. Nagasaki, K. Kakimi, T. Imagawa, T. Nakashima, K. Arimori, M. Eriguchi, & S. Takamoto
Organizer
第67回日本癌学会総会
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
20081000
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[Presentation] Application of Neutron Capture Autoradiography to Boron Delivery Seeking Techniques for Selective Accumulation of Boron Compounds to Tumor with Intrarterial Administration of Boron Entrapped Water-in-oil-in-water Emulsion2008
Author(s)
Mikado Shoji, Yanagie Hironobu, Yasuda Nakahiro, Higashi Syushi, Ikushima Ichiro, Mizumachi Ryuji, Murata Yuji, Morishita Yasuyuki, Nishimura Ryouhei, Shinohara Atsuko, Ogura Koichi, Sugiyama Hirotaka, Takamoto Sinichi, Eriguchi Masazumi, Takahashi Hiroyuki
Organizer
ITMNR6
Place of Presentation
Kobe, Japan
Year and Date
20080900
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[Presentation] Selective Enhancement of Boron Accumulation with Boron-Entrapped Water-in-oil-water Emulsion in VX-2 Rabbit Hepatic Cancer Model for BNCT2006
Author(s)
Yanagie H, Mizumachi R, Murata Y, Morishita Y, Higashi S, Ikushima I, Nishimura R, Kajiyama T, Ono K, & Eriguchi M
Organizer
12th ICNCT
Place of Presentation
Takamatsu, Japan
Year and Date
20060900
