2007 Fiscal Year Annual Research Report
薬物依存成立関連生体因子の同定と遺伝性相違解析によるテーラーメイド医療への応用
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18500302
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
桂 昌司 Kawasaki Medical School, 医学部, 准教授 (80204452)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
芝崎 真裕 川崎医科大学, 医学部, 助教 (80412162)
大熊 誠太郎 川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)
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| Keywords | 薬物依存 / 報酬効果 / L型高電位開口性カルシウムチャネル / α1Cサブユニット / β3サブユニット / Ca^<2+>誘発Ca^<2+>放出 / リアノジン受容体 / IP3受容体 |
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| Research Abstract |
薬物依存症に対する新規治療・予防薬の開発に必要な基礎的成績を得ることを目的として、昨年度の本研究により認められた、精神依存モデル動物におけるL型高電位開口性カルシウムチャネル(HVCC)機能の亢進作用に対レて影響を与える生体因子の発現変化について引き続き検討した。精神依存成立時に認められるHVCCの機能亢進は、L型HVCCα1Cおよびα2/δサブユニットの発現増加を伴うこと、細胞内リアノジン受容体およびIP3受容体の機能充進に伴う細胞内Ca2+濃度の上昇、つまりCa^<2+>-induced Ca^<2+>releaseが重要な役割を担っていることが判明した。さらに、リアノジン受容体もしくはIP3受容体機能を選択的拮抗薬の併用により一過性に抑制させた動物では、依存性薬物による報酬効果およびL型HVCCの機能充進作用は減弱・消失すること、さらに、依存性薬物を連続曝露した神経細胞における30mM KCI刺激に伴う[^<45>Ca^<2+>]流入およびα1CHVCCサブユニット発現の増加は、いずれもリアノジン受容体およびIP3受容体遮断薬の併用により完全に抑制された。したがって、依存性薬物による神経細胞内のL型HVCCの機能克進には、小胞体による調節機構が極めて重要であることが判明した。つぎに、これら変化に連関する細胞内機能性蛋白質を検索したところ、β3HVCCサブユニットおよびフォスファチジルイノシトールキナーゼ類の活性化が関与していることが判明した。本研究の結果から、依存性薬物によるL型HVCCの機能亢進と、これに続く小胞体機能亢進を介した細胞内Ca^<2+>の動態変化と、これに続くHVCC adaptor蛋白質の局在変化が薬物依存形成に重要な役割を担っていることが明らかとなった。
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