2007 Fiscal Year Annual Research Report
低酸素関連タンパク質のクロストークによるアンドロゲン応答機構の解明
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18580127
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| Research Institution | Osaka Prefecture University |
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Principal Investigator |
山地 亮一 Osaka Prefecture University, 生命環境科学研究科, 准教授 (00244666)
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| Keywords | アンドロゲン / アンドロゲン受容体 / 低酸素 / 前立腺癌 / グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ / RanBP 10 / 機能性食品 / レスベラトロール |
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| Research Abstract |
アンドロゲン受容体(AR)は男性ホルモンのアンドロゲンと結合して、前立腺癌細胞の増殖と進行に関与する遺伝子の発現を調節する転写因子として機能する。その際、コアクチベーターはARに結合してARの機能を数倍から数十倍にまで高める。つまり前立腺癌で特異的に、あるいは高いレベルで発現するコアクチベーターは前立腺癌の増殖に関わる主要な因子であると言える。前立腺癌を含む多くの癌細胞は低酸素環境下で生育する。前立腺癌細胞で解糖系酵素のグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)は、低酸素によって転写レベルで発現が亢進する。またGAPDH mRNAレベルはラットの前立腺腫瘍の転移性と相関し、ヒトの前立腺腫瘍では後期の病理状態で増加するので、GAPDHがARのコアクチベーターとして機能するかを検討した。 GAPDHは細胞質ゾルでARと結合して、ARの転写活性促進に寄与した。さらに既知のARコアクチベーターのRanBPMのファミリータンパク質であるRanBP10もARコアクチベーターとして機能することを同定した。 RanBPMは主に乳癌で発現するのに対して、RanBP10はARを発現している前立腺癌細胞において高く発現した。 RanBP10はそれ自体またはRanBPMとのオリゴマーとしてARの機能を促進した。さらにブドウ果皮に含まれるレスベラトロールは、ARの転写を抑制するだけでなく、低酸素応答遺伝子の主要な調節因子の低酸素誘導因子-1αの発現を抑制する。そこで機能性食品による前立腺癌の予防を目指して、レスベラトロールの新規機能について検討したところ、レスベラトロールがARをタンパク質の半減期を低下させることを見いだした。
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