2007 Fiscal Year Annual Research Report
疑似基質を模倣したオリゴペプチドに基づく上皮増殖因子受容体阻害剤の研究
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18590032
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| Research Institution | Himeji Dokkyo University |
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Principal Investigator |
黒田 義弘 Himeji Dokkyo University, 薬学部, 教授 (90093236)
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| Keywords | 上皮増殖因子受容体 / EGFR / 自己リン酸化 / 阻害剤 / オリゴペプチド / ドッキングシミュレーション |
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| Research Abstract |
1.EGFRの自己リン酸化部位のアミノ酸配列を有するペプチドAc-DYQQD-NH2,Ac-NYQQN-NH2,Ac-ENAEYLR-NH2,Ac-QNAQYLR-NH2のドッキングシミュレーションによるEGFRへの結合部位の予測
EGFRの自己リン酸化抑制効果を示した表記オリゴペプチドのEGFRのキナーゼ領域への結合部位および結合様式を推測するために、ドッキングシミュレーション計算を行った。計算はUCSF DOCK Ver6.0で行った。スコア関数は剛体の蛋白に対してフレキシブルなペプチドを扱うGRIDスコア及び、蛋白とペプチドの両方がフレキシブルな状態を扱うAmberスコアでもってドッキングスコアを評価した。計算の結果、DYQQD及びQNAQYLRはATPi結合部位へ、NYQQN及びENAEYLRはEGFRの触媒部位とペプチドの主鎖、または側鎖の一部が相互作用することで、リン酸化反応を阻害していることが分かった。
2.EGFRの自己リン酸化部位のアミノ酸配列を有するペプチドAc-DYQQD-NH2,Ac-NYQQN-NH2,Ac-ENAEYLR-NH2,Ac-QNAQYLR-NH2によるEGFRの自己リン酸化抑制効果に対するATP濃度の影響
1.における計算の結果、DYQQD及びQNAQYLRはATP競合阻害剤であることが示唆された。これを実験的に確認するために、1.で用いた4種類のペプチドによるEGFRの自己リン酸化抑制能のATP濃度依存性を検討した。その結果、ドッキング計算の予測通り、DYQQDおよびQNAQYLRはEGFRの自己リン酸化抑制能についてATP濃度依存性を示したが、NYQQN及びENAEYLRはATP濃度依存性を示さなかった。
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