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2006 Fiscal Year Annual Research Report

分配係数logPの理論解析およびその薬物分子-タンパク質の相互作用解析への応用

Research Project

Project/Area Number 18590034
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

中馬 寛  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究科, 教授 (20304545)

Keywords分配係数 / logP / 非経験的分子軌道法 / 疎水相互作用 / チトクロームP450 / HIV-1-プロテアーゼ / 定量的構造活性相関 / サポートベクターマシン
Research Abstract

HIV-1-プロテアーゼ(HIV-1-PR)とその阻害剤などについては、これまでに定量的構造活性相関解析(QSAR)、分子動力学計算、分子軌道法による解析がすでに報告されている。しかし、QSARの結果と比較する形で、構造が互いに類似した一連の阻害剤とHIV-1-PRとの複合体についての電子状態解析によって、阻害剤-タンパク質間の電子の動きや阻害剤と特定残基間の疎水相互作用などのより詳細な情報を得ることが可能となる。本年度は上記のHIV-1-PRに加えて亜鉛を活性中心に含むアンジオテンシン変換酵素や脱炭酸酵素などとそれぞれの一連の阻害剤との複合体についての非経験的分子軌道法計算による解析を行い、疎水相互作用および電荷移動の重要性を明らかにした。
以上の分子軌道法の創薬への応用を考えるとき、阻害剤・基質の絞込みや現在の分子軌道法計算では得ることが困難な物性パラメータの検討など関連分野の研究も重要となる。この目的のため以下の関連研究を行った。
1.分配係数logPはタンパク質との結合や細胞組織への取り込みにおいて重要な物性値となる。LogPを用いた定量的構造活性相関によるフラボノイドのPC12細胞への取り込み、チトクロームP450の基質・阻害剤の結合・阻害活性、および催奇形性化合物等の解析から、logPが分子軌道法で得られる電子的パラメータとともに創薬で有効なパラメータであることを確認した。
2.情報科学的判別解析法Support Vector Machine (SVM)を用いたタンパク質の阻害剤・基質の大規模バーチャルスクリーニングを行い、坑うつ剤、リポキシゲナーゼ、チトクロームP450の阻害剤・基質の平面構造のみから導出した記述子を用いたSVM解析により約70%の正答率で化合物の活性あり・なしを識別可能であることを示した。

  • Research Products

    (11 results)

All 2007 2006

All Journal Article (8 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Quantitative Structure - Activity Relationship Study of Binding Affinity of Azole Compounds with CYP2B and CYP3A2007

    • Author(s)
      Daisuke Itokawa
    • Journal Title

      QSAR & Combinational Science (in press)

  • [Journal Article] A structural similarity evaluation by SimScore in a teratogenicity information sharing system2007

    • Author(s)
      Kumiko Sakamoto
    • Journal Title

      J.Comp.Chem.Jpn (in press)

  • [Journal Article] Effect of a conjugated quercetin metabolite, quercetin 3-glucuronide, on lipid hydroperoxide-dependent formation of reactive oxygen species in differentiated PC-12 cells2006

    • Author(s)
      Mutsuko Shirai
    • Journal Title

      Free Radical Research 40・10

      Pages: 1047-1053

  • [Journal Article] An Integrated Database of Flavonoids2006

    • Author(s)
      Takashi Kinoshita
    • Journal Title

      Biofactors 26

      Pages: 179-188

  • [Journal Article] 妊娠期の薬物療法〜その実態と母児への影響〜2006

    • Author(s)
      山内あい子
    • Journal Title

      性差と医療 3・5

      Pages: 27(521)-32(526)

  • [Journal Article] Comparative Analysis of Binding Energy of Chymostatin with Human Cathepsin A and Its Homologous Proteins by Molecular Orbital Calculation2006

    • Author(s)
      Tatsusada Yoshida
    • Journal Title

      Journal of Chemical Information and Modeling 46・5

      Pages: 2093-2103

  • [Journal Article] 「妊娠と薬」に関する意識調査-薬剤師、薬学生、研究者の場合-2006

    • Author(s)
      坂本久美子
    • Journal Title

      医療薬学 32・9

      Pages: 956-963

  • [Journal Article] Screening for New Antidepressant Leads of Multiple Activities by Support Vector Machines2006

    • Author(s)
      Zsolt Lepp
    • Journal Title

      Journal of Chemical Information and Modeling 46

      Pages: 158-167

  • [Book] Complex Medical Engineering2007

    • Author(s)
      Ammar Ghaibeh
    • Total Pages
      165-172
    • Publisher
      Springer-Verlag
  • [Book] Complex Medical Engineering2007

    • Author(s)
      Aiko Yamauchi
    • Total Pages
      187-193
    • Publisher
      Springer-Verlag
  • [Book] "Drug Discovery Using Grid Technology (Chapter 12)" in Modern Methods for Theoretical Physical Chemistry for Biopolymers2006

    • Author(s)
      Hiroshi Chuman
    • Total Pages
      227-247
    • Publisher
      Elsevier

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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