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2007 Fiscal Year Annual Research Report

分配係数logPの理論解析およびその薬物分子-タンパク質の相互作用解析への応用

Research Project

Project/Area Number 18590034
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

中馬 寛  The University of Tokushima, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (20304545)

Keywords分配係数 / log P / 非経験的分子軌道法 / 疎水相互作用 / チトクロームP450 / HIV-1プロテアーゼ / 定量的構造活性相関 / 電荷移動
Research Abstract

薬物分子とその標的タンパク質との結合に伴う結合自由エネルギー変化(ΔG)に分配係数等の疎水性因子の他に電子的因子が影響することを前年度までに示したが、本年度は主にチトクロームP450(CYP)およびHIV-1プロテアーゼ(HIV-1 PR)のそれぞれの阻害剤について実験、非経験的分子軌道法計算に基づく定量的構造活性相関(QSAR)解析を行い以下の成果を得た。
1.一連のアゾール系阻害剤のCYP2B6およびCYP3A4への結合・阻害活性値の精密測定を行い、ΔGの変動が阻害剤の分配係log Pのbilinear式および最高占有軌道エネルギーで定量的に表されることを示した。この結果からアゾール系阻害剤疎水部とCYP活性部位近傍の疎水性残基間の疎水相互作用がΔGの変動に支配的であるとともに、アゾール環からCYPヘム鉄部位への電荷移動に支配されることを明らかにした。
2.HIV-1 PRの阻害剤については、これまでに阻害剤構造のみの情報を用いたQSAR解析結果がすでに報告されている。環状ウレア型阻害剤とHIV-1 PRとの複合体「まるごと」の非経験的分子軌道法計算を行い、その統計解析結果から疎水相互作用に加えて、阻害剤・活性部位近傍とアミノ酸残基間の電荷移動がΔGの変動と線形関係にあることを明らかにした。
以上の非経験的分子軌道法に基づく定量的構造活性相関解析の今後の創薬への応用を考えるとき、阻害剤・基質の絞込みや分子軌道法計算等では得ることが困難な物性パラメータの検討や薬物動態など関連分野の研究も重要となる。この目的のため情報科学的手法(ケモ・バイオインフォマティクス)を用いた関連研究を行った。

  • Research Products

    (22 results)

All 2008 2007

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (14 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Quantitative Structure-Activity Relationship for Inhibition of CYP2B6 and CYP3A4 by Azole Compounds-Comparison with Their Binding Affinity2008

    • Author(s)
      Daisuke Itokawa
    • Journal Title

      QSAR Comb.Sci. (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] QSAR Study of Cyclic Urea Type HIV-1 PR Inhibitors Based on Full Electronic Calculation of Their Complex with HIV-1 PR2008

    • Author(s)
      Tatsusada Yoshida
    • Journal Title

      QSAR Comb.Sci. (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Toward basic understanding of the partition coefficient log P and its application in QSAR2008

    • Author(s)
      Hiroshi Chuman
    • Journal Title

      SAR QSAR Environ.Res. 19

      Pages: 71-79

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Simple computational models of type I/type II cells in Fas signaling-induced apoptosis2008

    • Author(s)
      Noriaki Okazaki
    • Journal Title

      J.Theor.Biol. 250

      Pages: 621-633

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Quantitative Structure-Activity Relationship Study of Binding Affinityof Azole Compounds with CYP2B and CYP3A2007

    • Author(s)
      Daisuke Itokawa
    • Journal Title

      QSAR Comb.Sci. 26

      Pages: 828-836

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Structural Similarity Evaluation by SimScore in a Teratogenicity Information Sharing System2007

    • Author(s)
      Kumiko Sakamoto
    • Journal Title

      J.Comp.Chem.Jpn. 6

      Pages: 117-122

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A New Type of Imido Group Donor Synthesis and Characterization of Sulfonylimino-13-bromane that Acts as a Nitrenoid in the Aziridination of Olefins at Room Temperature under Metal-free Conditions2007

    • Author(s)
      Masahito Ochiai
    • Journal Title

      J.Am.Chem.Soc. 129

      Pages: 12938-12939

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Model Analysis of Type I/II Cells in Fas Signaling-Induced Apoptosis Network2008

    • Author(s)
      Noriaki Okazaki
    • Organizer
      The Sixth Asia-Pacific Bioinfformatics Conference(APBC2008)
    • Place of Presentation
      メルパルク京都(京都)
    • Year and Date
      2008-01-15
  • [Presentation] チトクロームP450の基質および阻害剤選択性の情報科学的方法による予測2007

    • Author(s)
      西岡 大貴
    • Organizer
      第35回構造活性相関シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都大学百周年時計台記念館(京都)
    • Year and Date
      2007-11-15
  • [Presentation] アゾール系化合物のCYP2B/3Aとの結合および酵素活性阻害様式の解析(2)2007

    • Author(s)
      糸川 大祐
    • Organizer
      第35回構造活性相関シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都大学百周年時計台記念館(京都)
    • Year and Date
      2007-11-15
  • [Presentation] 炭酸脱水酵素-ベンゼンスルホンアミド阻害剤複合体の非経験的分子軌道法を用いた相互作用解析とQSAR2007

    • Author(s)
      福島 淳治
    • Organizer
      第35回構造活性相関シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都大学百周年時計台記念館(京都)
    • Year and Date
      2007-11-15
  • [Presentation] P450阻害除草剤のドッキングQSAR2007

    • Author(s)
      石川 俊夫
    • Organizer
      第35回構造活性相関シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都大学百周年時計台記念館(京都)
    • Year and Date
      2007-11-15
  • [Presentation] An Integrated Database of Flavonoides2007

    • Author(s)
      Takashi Kinoshita
    • Organizer
      CBI学会2007年大会
    • Place of Presentation
      広島大学サタケメモリアルホール・学士会館(広島)
    • Year and Date
      2007-10-04
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] QSAR Study of Biphenyl Sulfonamide Matrix Metalloproteinase Inhibitors Using Ab Initio MO2007

    • Author(s)
      Kazuya Nagaoka
    • Organizer
      CBI学会2007年大会
    • Place of Presentation
      広島大学サタケメモリアルホール・学士会館(広島)
    • Year and Date
      2007-10-04
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] Kinetic Analysis of Fas Signaling-lnduced Apoptosis Network2007

    • Author(s)
      Noriaki Okazaki
    • Organizer
      CBI学会2007年大会
    • Place of Presentation
      広島大学サタケメモリアルホール・学士会館(広島)
    • Year and Date
      2007-10-03
  • [Presentation] QSAR Study of Cylic Urea Type HIV-1 PR Inhibitors Using Ab Initio MO Calculation of Their Complex Structures with HIV-1 PR2007

    • Author(s)
      Tatsusaka Yoshida
    • Organizer
      CBI学会2007年大会
    • Place of Presentation
      広島大学サタケメモリアルホール・学士会館(広島)
    • Year and Date
      2007-10-03
  • [Presentation] Toward Basic Understanding of The Partition Coefficient Log P and Its Applications in QSAR2007

    • Author(s)
      中馬 寛
    • Organizer
      Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources(CMTPI-2007)
    • Place of Presentation
      Hotel Salute(ロシア、モスクワ)
    • Year and Date
      2007-09-02
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] 創薬インフオマテイクス特論-QSAR研究の最前線2007

    • Author(s)
      中馬 寛
    • Organizer
      平成19「年度生命情報科学技術者養成コース」
    • Place of Presentation
      産業技術総合研究所(東京)
    • Year and Date
      2007-08-07
  • [Presentation] 創薬科学に貢献するシミュレーション技術2007

    • Author(s)
      中馬 寛
    • Organizer
      第2回「革新的シミュレーションソフトウェアの研究開発」シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京大学生産技術研究所コンベンションホール(東京)
    • Year and Date
      2007-07-12
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] 定量的構造活性相関の最前線2007

    • Author(s)
      中馬 寛
    • Organizer
      量子生命科学セミナー
    • Place of Presentation
      広島大学 広島大学理学部(広島)
    • Year and Date
      2007-06-22
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Presentation] Link between Traditional QSAR and Molecular Simulation2007

    • Author(s)
      Hiroshi Chuman
    • Organizer
      Asia Hub for e-Drug Discovery Symposium 2007(AHeDD2007)
    • Place of Presentation
      East China University of Science and Technology(ECUST)(China)
    • Year and Date
      2007-04-17
  • [Book] 分子科学計算・シミュレーションと定量的構造活性相関2007

    • Author(s)
      吉田 達貞
    • Total Pages
      6(3-8)
    • Publisher
      医療ジャーナル
    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より

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Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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